BY002 IIT-undersøgelse i R/R akut leukæmi
Et enkeltcentret, åbent, af en forsker initieret forsøg til evaluering af sikkerhed, farmakokinetik og effekt af Menin-hæmmeren BY002 hos patienter med tilbagevendende eller refraktær akut leukæmi
Dette er en enkeltcenter, åben, undersøger-initieret fase 1-studie, der er designet til at evaluere sikkerheden, farmakokinetikken (PK) og den foreløbige effekt af menin-hæmmeren BY002 hos patienter med recidiverende eller refraktær akut leukæmi. Berettigede deltagere omfatter voksne patienter (≥18 år) med AML, ALL eller MPAL, med undtagelse af APL, som bærer KMT2A-omarrangering eller NPM1-mutation og ikke har bedre behandlingsmuligheder.
Studiet vil blive gennemført i en dose-eskaleringsdesign (3+3) med en accelereret titrering ved startdosis, efterfulgt af ekspansion ved den anbefalede dosis. BY002 administreres oralt i 28-dages cyklusser indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, HSCT, tilbagetrækning eller død.
De primære mål er at bestemme forekomsten af dosebegrænsende toksiciteter (DLT'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) samt at definere den maksimale tolererede dosis (MTD) og den anbefalede fase 2-dosis (RP2D). Sekundære mål inkluderer karakterisering af PK-parametre, evaluering af sikkerhed (bivirkninger, laboratorietests, vitale tegn, EKG) og vurdering af effektendepunkter såsom komplet remission (CR), sammensat remission (CRc), samlet responsrate (ORR), responsvarighed (DOR), begivenhedsfri overlevelse (EFS), recidivfri overlevelse (RFS), samlet overlevelse (OS) og kumulativ incidens af recidiv (CIR). Udforskende mål inkluderer analyse af farmakodynamiske biomarkører (f.eks. HOXA9, MEIS1, CD11b) og korrelation af baseline genetiske mutationer (f.eks. NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) med kliniske udfald.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Recidiverende/refraktær (R/R) akut leukæmi forbliver en alvorlig sygdom med dårlig prognose, og nuværende behandlingsmuligheder er begrænsede. Patienter med genetiske ændringer såsom KMT2A-rearrangementer eller NPM1-mutationer er særligt udfordrende, da disse mutationer er forbundet med høje recidivrater og behandlingsresistens. Eksisterende terapier har vist begrænset gavn i denne population, hvilket understreger et presserende uopfyldt behov for nye målrettede tilgange.
BY002 er en selektiv menin-hæmmer udviklet i Kina. Prækliniske studier har vist, at menin-hæmning kan nedregulere leukæmogene gener som HOXA9 og MEIS1, inducerer differentiering og genetabler følsomhed over for behandling. Vigtigst af alt viser BY002 potentiale til at overvinde resistens drevet af eksisterende mutationer inklusive KMT2A-rearrangementer og NPM1-mutationer, og tilbyder dermed en ny terapeutisk strategi for disse højrisikopatienter.
Dette studie er et enkeltcenter, åbent, undersøger-initieret fase 1-forsøg designet til at evaluere sikkerheden, farmakokinetikken (PK) og den foreløbige effekt af BY002 hos voksne patienter med recidiverende eller refraktær akut leukæmi. Forsøget anvender et 3+3 dosiseskaleringsdesign med accelereret titrering ved startdosis, efterfulgt af ekspansion ved den anbefalede dosis.
Patienter vil modtage oral BY002 i 28-dages cyklusser indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, hematopoietisk stamcelletransplantation, tilbagetrækning eller død. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte forekomsten af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er) og samlede bivirkninger, samt laboratorieprøver, vitale tegn og EKG-overvågning. PK vil blive vurderet ved plasmakoncentrationer af BY002 og dets metabolit M1, sammen med parametre som Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F og V/F.
Sekundære endpoints vil evaluere effekt i henhold til ELN 2022-kriterier, inklusive komplet remission (CR), sammensat remission (CRc), samlet responsrate (ORR), responsvarighed (DOR), hændelsesfri overlevelse (EFS), recidivfri overlevelse (RFS), samlet overlevelse (OS) og kumulativ incidens af recidiv (CIR). Eksplorativ analyser vil vurdere ændringer i farmakodynamiske biomarkører (f.eks. HOXA9, MEIS1, CD11b) før og efter behandling, og undersøge korrelationen mellem baseline genetiske ændringer (såsom KMT2A-rearrangement, NPM1-mutation, FLT3-mutation/fusion, TP53-mutation eller NUP98-fusion) og kliniske udfald.
Dette forsøg vil generere første-menneskelige data om BY002 i recidiverende/refraktær akut leukæmi og give essentiel evidens til at guide efterfølgende fase 2/3 klinisk udvikling.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Telefonnummer: 86+0512-67781137
- E-mail: gloriajlu@163.com
Studiesteder
-
-
Jiangsu
-
Suzhou, Jiangsu, Kina, 215000
- Rekruttering
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
-
Kontakt:
- Lu Jing, MD
- Telefonnummer: +86-13771836270
- E-mail: lujing@suda.edu.cn
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥18 år.
- Bekræftet diagnose af AML, ALL eller MPAL ifølge WHO 2022-kriterier.
- Recidiveret eller refraktær sygdom efter ≥1 tidligere behandling.
- Tilstedeværelse af KMT2A-omlægning eller NPM1-mutation (foretrukket, men ikke eksklusivt).
- ECOG-performance-status 0-2.
- Tilstrekkelig organfunktion:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/L (medmindre cytopeni skyldes leukæmi)
- Thrombocytter ≥50 × 10⁹/L (medmindre skyldes leukæmi)
- ALT/AST ≤2,5 × ULN, bilirubin ≤1,5 × ULN
- Kreatininclearance ≥50 mL/min
- Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.
- Villig til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og 90 dage efter sidste dosis.
- Underskrevet informeret samtykke.
Eksklusionskriterier:
- Aktiv central nervesystem (CNS)-leukæmi.
(Tidligere CNS-involvering tilladt, hvis behandlet og kontrolleret; CNS-profy lakse tilladt.) - Historie med betydelig leversygdom, herunder viral hepatitis eller cirrose:
- HBsAg-positiv skal have negativ HBV-DNA.
- HCV-antistof positiv skal have negativ HCV-RNA.
- Kendt HIV-infektion.
- Gravide eller ammende kvinder.
- Betydelig hjertesygdom:
- Medfødt langt QT-syndrom eller QTcF >450 ms.
- Akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller koronar bypass inden for 6 måneder.
- Kongestivt hjertesvigt ≥ NYHA-klasse II.
- Historie med et andet malignitet inden for 5 år, undtagen adækvat behandlet basalcellecancer i huden, in-situ brystkræft eller in-situ livmoderhalskræft.
- Autolog HSCT eller CAR-T-behandling inden for 60 dage eller uopklarede toksiciteter fra ASCT/CAR-T.
- Allogen HSCT inden for 100 dage, eller aktiv GVHD, eller kræver igangværende immunsuppressiv behandling.
- Anti-leukæmibehandling inden for 2 uger før studieindgang (hydroxyurea tilladt).
- Tidligere brug af undersøgelseslægemiddel: <2 uger eller <5 halveringstider for små molekyler; <4 uger eller <5 halveringstider for biologiske lægemidler (den korteste).
- Uopklarede toksiciteter > grad 1 fra tidligere anti-leukæmibehandling (undtagen alopeci).
- Ukontrolleret aktiv infektion:
- Milde infektioner, der kan håndteres med oral/topisk behandling, er tilladt.
- Alvorlige infektioner, der kræver indlæggelse/IV-antibiotika inden for 14 dage, udelukkes, medmindre de er afklaret.
- Febril neutropeni uden infektionsbevis kan være berettiget, hvis afebril >72 timer uden antipyretika.
- Aktiv tuberkulose udelukkes.
- Tilstande, der forringer oral indtagelse eller absorption (f.eks. synkebesvær, kort tarmsyndrom, gastroparese).
- Kendt alvorlig allergi over for Menin-hæmmere eller enhver komponent i BY002.
- Undersøger vurderer dårlig compliance eller manglende evne til at gennemføre undersøgelsen.
- Enhver anden alvorlig sygdom, abnormitet eller tilstand, der kan øge risikoen, forstyrre undersøgelseslægemidlet, forvirre resultaterne eller forventet overlevelse ≤6 måneder.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: BY002-behandling
BY002-kapsel (oral)
|
BY002 kapsel (oral)
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT)
Tidsramme: Fra cyklus 1 dag 1 (C1D1) til slutningen af DLT-observationsperioden (dag 1-28; kan forlænges til dag 42, hvis toksicitetsvurderingen er forsinket).
|
En DLT defineres som enhver ≥grad 3 ikke-hæmatologisk eller ≥grad 4 hæmatologisk toksicitet, der anses for at være relateret til BY002, som opstår i DLT-evaluationsperioden.
Antallet og andelen af deltagere med DLT'er vil blive opsummeret. |
Fra cyklus 1 dag 1 (C1D1) til slutningen af DLT-observationsperioden (dag 1-28; kan forlænges til dag 42, hvis toksicitetsvurderingen er forsinket).
|
|
Forekomst af alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Fra Cyklus 1 Dag 1 (C1D1) indtil 30 dage efter sidste dosis.
|
SAE'er vil blive defineret og klassificeret i henhold til ICH E2A og CTCAE v5.0.
Antallet og andelen af deltagere, der oplever ≥1 SAE, vil blive opsummeret.
|
Fra Cyklus 1 Dag 1 (C1D1) indtil 30 dage efter sidste dosis.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst, type og sværhedsgrad for alle bivirkninger (AEs)
Tidsramme: Fra første dosis indtil 30 dage efter sidste dosis.
|
Bivirkninger vil blive kodet i henhold til MedDRA og gradueret efter NCI CTCAE v5.0.
Antal, type, sværhedsgrad og årsagssammenhæng for bivirkninger vil blive opsummeret. |
Fra første dosis indtil 30 dage efter sidste dosis.
|
|
Plasmakoncentrationer af BY002 og dets primære metabolit (M1)
Tidsramme: Cykel 0 Dag 1 (enkeltdosis PK) og gennem behandlingscyklerne, op til 30 dage efter sidste dosis.
|
PK-parametre inklusive Cmax, Tmax, AUC, t1/2 og CL/F vil blive beregnet ved hjælp af ikke-kompartimental analyse efter enkeltdosis og flerdosis administration.
|
Cykel 0 Dag 1 (enkeltdosis PK) og gennem behandlingscyklerne, op til 30 dage efter sidste dosis.
|
|
Andel af deltagere, der opnår komplet remission (CR/CRi) ifølge ELN 2022-kriterierne
Tidsramme: Fra første dosis indtil sygdomsprogression, tilbagefald eller død, vurderet op til cirka 24 måneder.
|
Respons vil blive evalueret i henhold til ELN 2022-kriterier, herunder CR-, CRi-, PR- og MRD-negativitetsrater.
|
Fra første dosis indtil sygdomsprogression, tilbagefald eller død, vurderet op til cirka 24 måneder.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakodynamiske biomærkeændringer og sammenhæng mellem basale genomiske mutationer og klinisk effekt
Tidsramme: Fra baseline til afslutningen af undersøgelsen (op til 24 måneder).
|
Kvantitativ vurdering af farmakodynamiske markører (f.eks. HOXA9, MEIS1-ekspression) og eksplorativ analyse af sammenhængen mellem baseline-mutationsprofiler og behandlingsrespons eller overlevelsesresultater.
|
Fra baseline til afslutningen af undersøgelsen (op til 24 måneder).
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2nd_Menin inhibitor
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .