Estudo BY002 IIT em Leucemia Aguda R/R
Um Estudo de Centro Único, Aberto, Iniciado pelo Investigador para Avaliar a Segurança, Farmacocinética e Eficácia do Inibidor de Menina BY002 em Doentes com Leucemia Aguda Recidivada ou Refratária
Este é um estudo de fase 1, aberto, iniciado pelo investigador e num único centro, concebido para avaliar a segurança, a farmacocinética (PK) e a eficácia preliminar do inibidor de menina BY002 em doentes com leucemia aguda recidivada ou refratária. Os sujeitos elegíveis incluem doentes adultos (≥18 anos) com LMA, LLA ou MPAL, excluindo LPA, que apresentem rearranjo de KMT2A ou mutação de NPM1 e não tenham opções de tratamento melhores.
O estudo será conduzido num desenho de escalonamento de dose (3+3) com uma titulação acelerada na dose inicial, seguida de expansão na dose recomendada. O BY002 é administrado por via oral em ciclos de 28 dias até progressão da doença, toxicidade inaceitável, TCH, retirada ou morte.
Os objetivos primários são determinar a incidência de toxicidades limitadoras de dose (DLT) e eventos adversos graves (EAG), e definir a dose máxima tolerada (DMT) e a dose recomendada para a fase 2 (DRF2). Os objetivos secundários incluem a caracterização dos parâmetros de PK, avaliação da segurança (EA, testes laboratoriais, sinais vitais, ECG) e avaliação dos objetivos de eficácia, tais como remissão completa (RC), remissão composta (RCc), taxa de resposta global (TRG), duração da resposta (DDR), sobrevivência livre de eventos (SLE), sobrevivência livre de recidiva (SLR), sobrevivência global (SG) e incidência cumulativa de recidiva (ICR). Os objetivos exploratórios incluem a análise de biomarcadores farmacodinâmicos (por exemplo, HOXA9, MEIS1, CD11b) e a correlação de mutações genéticas basais (por exemplo, NPM1, KMT2A, FLT3, TP53, NUP98) com os resultados clínicos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A leucemia aguda recidivante/refratária (R/R) continua a ser uma doença grave com prognóstico desfavorável, e as opções de tratamento atuais são limitadas. Os doentes com alterações genéticas, como rearranjos KMT2A ou mutações NPM1, são particularmente desafiantes, uma vez que estas mutações estão associadas a elevadas taxas de recidiva e resistência ao tratamento. As terapias existentes têm demonstrado benefício limitado nesta população, destacando uma necessidade urgente não satisfeita de novas abordagens direcionadas.
O BY002 é um inibidor seletivo da menina desenvolvido na China. Estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição da menina pode diminuir a expressão de genes leucémicos como HOXA9 e MEIS1, induzir diferenciação e restaurar a sensibilidade ao tratamento. Importante, o BY002 mostra potencial para superar a resistência impulsionada por mutações existentes, incluindo rearranjos KMT2A e mutações NPM1, oferecendo assim uma nova estratégia terapêutica para estes doentes de alto risco.
Este estudo é um ensaio de fase 1, unicêntrico, aberto e iniciado por investigadores, concebido para avaliar a segurança, farmacocinética (PK) e eficácia preliminar do BY002 em doentes adultos com leucemia aguda recidivante ou refratária. O ensaio adota um desenho de escalada de dose 3+3 com titulação acelerada na dose inicial, seguida de expansão na dose recomendada.
Os doentes receberão BY002 oral em ciclos de 28 dias até progressão da doença, toxicidade inaceitável, transplante de células estaminais hematopoiéticas, retirada ou morte. As avaliações de segurança incluirão a incidência de toxicidades limitadoras de dose (DLTs), eventos adversos graves (EAGs) e eventos adversos globais, bem como testes laboratoriais, sinais vitais e monitorização por ECG. A PK será avaliada pelas concentrações plasmáticas do BY002 e do seu metabolito M1, juntamente com parâmetros como Cmax, Tmax, t1/2, AUC, CL/F e V/F.
Os objetivos secundários avaliarão a eficácia de acordo com os critérios ELN 2022, incluindo remissão completa (RC), remissão composta (RCc), taxa de resposta global (TRG), duração da resposta (DDR), sobrevivência livre de eventos (SLE), sobrevivência livre de recidiva (SLR), sobrevivência global (SG) e incidência cumulativa de recidiva (ICR). As análises exploratórias avaliarão alterações em biomarcadores farmacodinâmicos (por exemplo, HOXA9, MEIS1, CD11b) antes e após o tratamento, e investigarão a correlação entre alterações genéticas basais (como rearranjo KMT2A, mutação NPM1, mutação/fusão FLT3, mutação TP53 ou fusão NUP98) e resultados clínicos.
Este ensaio gerará os primeiros dados em humanos do BY002 na leucemia aguda recidivante/refratária e fornecerá evidências essenciais para orientar o desenvolvimento clínico subsequente das fases 2/3.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jing Lu Doctor, MD, PhD
- Número de telefone: 86+0512-67781137
- E-mail: gloriajlu@163.com
Locais de estudo
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Jiangsu
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Suzhou, Jiangsu, China, 215000
- Recrutamento
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
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Contato:
- Lu Jing, MD
- Número de telefone: +86-13771836270
- E-mail: lujing@suda.edu.cn
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade ≥18 anos.
- Diagnóstico confirmado de LMA, LLA ou MPAL de acordo com os critérios da OMS 2022.
- Doença recidivada ou refratária após ≥1 tratamento anterior.
- Presença de rearranjo KMT2A ou mutação NPM1 (preferencial, mas não exclusivo).
- Estado de desempenho ECOG 0-2.
- Função orgânica adequada:
- ANC ≥1,0 × 10⁹/L (a menos que a citopenia seja devida à leucemia)
- Plaquetas ≥50 × 10⁹/L (a menos que seja devida à leucemia)
- ALT/AST ≤2,5 × LSN, bilirrubina ≤1,5 × LSN
- Clearance de creatinina ≥50 mL/min
- Teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil.
- Disposição para usar contraceção eficaz durante o estudo e 90 dias após a última dose.
- Consentimento informado assinado.
Critérios de Exclusão:
- Leucemia do sistema nervoso central (SNC) ativa. (Envolvimento prévio do SNC permitido se tratado e controlado; profilaxia do SNC permitida.)
- Histórico de doença hepática significativa, incluindo hepatite viral ou cirrose:
- HBsAg positivo deve ter DNA do VHB negativo.
- Anticorpo VHC positivo deve ter ARN do VHC negativo.
- Infecção por VIH conhecida.
- Mulheres grávidas ou a amamentar.
- Doença cardíaca significativa:
- Síndrome do QT longo congénita ou QTcF >450 msec.
- Enfarte do miocárdio agudo, angina instável ou bypass da artéria coronária nos últimos 6 meses.
- Insuficiência cardíaca congestiva ≥ classe II da NYHA.
- Histórico de outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, cancro da mama in situ ou cancro do colo do útero in situ.
- HSCT autólogo ou terapia CAR-T nos últimos 60 dias, ou toxicidades não resolvidas de ASCT/CAR-T.
- HSCT alogénico nos últimos 100 dias, ou DECH ativo, ou necessitando de terapia imunossupressora contínua.
- Terapia anti-leucemia nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo (hidroxiureia permitida).
- Uso prévio de fármaco experimental: <2 semanas ou <5 meias-vidas para moléculas pequenas; <4 semanas ou <5 meias-vidas para biológicos (o que for mais curto).
- Toxicidades não resolvidas > grau 1 de terapia anti-leucemia anterior (exceto alopécia).
- Infeção ativa não controlada:
- Infeções ligeiras controláveis com tratamento oral/tópico são permitidas.
- Infeções graves que exijam hospitalização/antibioticoterapia IV nos últimos 14 dias excluídas, a menos que resolvidas.
- Neutropenia febril sem evidência de infeção pode ser elegível se afebril >72 h sem antipiréticos.
- Tuberculose ativa excluída.
- Condições que prejudiquem a ingestão ou absorção oral (ex.: dificuldade de deglutição, síndrome do intestino curto, gastroparesia).
- Alergia grave conhecida a inibidores de Menin ou qualquer componente do BY002.
- O investigador considera má adesão ou incapacidade de completar o estudo.
- Qualquer outra doença grave, anormalidade ou condição que possa aumentar o risco, interferir com o fármaco do estudo, confundir os resultados ou sobrevivência esperada ≤6 meses.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: tratamento BY002
Cápsula BY002 (oral)
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Cápsula BY002 (oral)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de toxicidades limitantes de dose (DLT)
Prazo: Desde o Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) até ao final do período de observação de DLT (Dia 1-28; pode estender-se até ao Dia 42 se a avaliação de toxicidade for adiada).
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Uma DLT é definida como qualquer toxicidade não hematológica de grau ≥3 ou toxicidade hematológica de grau ≥4 considerada relacionada com o BY002, ocorrida durante o período de avaliação de DLT.
O número e proporção de participantes com DLTs serão resumidos. |
Desde o Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) até ao final do período de observação de DLT (Dia 1-28; pode estender-se até ao Dia 42 se a avaliação de toxicidade for adiada).
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Incidência de eventos adversos graves (EAGs)
Prazo: Desde o Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1) até 30 dias após a última dose.
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Os EA graves serão definidos e classificados de acordo com a ICH E2A e a CTCAE v5.0.
O número e a proporção de participantes que experienciarem ≥1 EA grave serão resumidos. |
Desde o Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1) até 30 dias após a última dose.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência, tipo e gravidade de todos os eventos adversos (EA)
Prazo: Desde a primeira dose até 30 dias após a última dose.
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As EA serão codificadas de acordo com o MedDRA e classificadas pelo NCI CTCAE v5.0.
O número, tipo, gravidade e causalidade das EA serão resumidos. |
Desde a primeira dose até 30 dias após a última dose.
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Concentrações plasmáticas de BY002 e do seu metabolito primário (M1)
Prazo: Ciclo 0 Dia 1 (PK de dose única) e ao longo dos ciclos de tratamento, até 30 dias após a última dose.
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Os parâmetros PK, incluindo Cmax, Tmax, AUC, t1/2 e CL/F, serão calculados através de análise não compartimental após administração de dose única e de doses múltiplas.
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Ciclo 0 Dia 1 (PK de dose única) e ao longo dos ciclos de tratamento, até 30 dias após a última dose.
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Proporção de participantes que atingem remissão completa (CR/CRi) de acordo com os critérios ELN 2022
Prazo: Desde a primeira dose até à progressão da doença, recidiva ou morte, avaliado até aproximadamente 24 meses.
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A resposta será avaliada de acordo com os critérios ELN 2022, incluindo as taxas de RC, RCi, RP e negatividade de MRD.
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Desde a primeira dose até à progressão da doença, recidiva ou morte, avaliado até aproximadamente 24 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alterações dos biomarcadores farmacodinâmicos e correlação das mutações genómicas basais com a eficácia clínica
Prazo: Desde a linha de base até ao final do estudo (até 24 meses).
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Avaliação quantitativa de marcadores farmacodinâmicos (por exemplo, expressão de HOXA9, MEIS1) e análise exploratória da associação entre perfis de mutação basais e resposta ao tratamento ou resultados de sobrevivência.
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Desde a linha de base até ao final do estudo (até 24 meses).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Suning Chen, MD, PhD, The First Affiliated Hospital of Soochow University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2nd_Menin inhibitor
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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