Ruxolitinib v kombinaci s chemoterapií CHOP pro léčbu neléčených nodálních T-folikulárních pomocných lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Dokumentovaný informovaný souhlas účastníka a/nebo právně zástupce.

  • Případný souhlas (assent) bude získán v souladu s institucionálními směrnicemi
• Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Výkonnostní stav 0–1 na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) v době zařazení. Pacienti s výkonnostním stavem 2 na stupnici ECOG z důvodu lymfomu mohou být způsobilí se souhlasem hlavního vyšetřovatele (PI)

• Histologicky potvrzený nodální T-folikulární pomocný (TFH) buněčný lymfom. Nodální TFH buněčné lymfomy zahrnují tři podtypy:

  • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)(World Health Organization [WHO]4R)/folikulární pomocný T-buněčný lymfom (TFH lymfom), angioimunoblastický typ (ICC)/nodální TFH buněčný lymfom, angioimunoblastický typ (WHO5)
  • Nodální periferní T-buněčný lymfom (PTCL) s TFH fenotypem (nodální PTCL, TFH)(WHO4R)/TFH lymfom, NOS (ICC)/nodální TFH buněčný lymfom, neurčený jinak (NOS) (WHO5)
  • Folikulární T-buněčný lymfom (FTCL)(WHO4R)/TFH lymfom, folikulární typ (ICC)/nodální TFH buněčný lymfom, folikulární typ (WHO5)
• Musí být plánována plná kúra (6 cyklů) chemoimunoterapie podle klinického standardu péče pro neléčený nodální TFH buněčný lymfom
• Měřitelné onemocnění, včetně alespoň 1 uzlového ložiska o velikosti ≥1,5 cm nebo 1 mimouzlového ložiska o velikosti ≥1,0 cm v nejdelším rozměru na CT nebo FDG-PET, nebo onemocnění pouze v kostní dřeni (onemocnění zjištěné pouze biopsií kostní dřeně)
• Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥50% na srdeční skenu MUGA nebo echokardiografii (ECHO)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm³
• Hemoglobin ≥8 g/dL
• Trombocyty ≥100 000/mm³ (≥50 000/mm³ v případech infiltrace kostní dřeně lymfomem nebo hypersplenismu dle posouzení vyšetřovatele)

• Měřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min (glomerulární filtrační rychlost [GFR] může být také použita místo clearance kreatininu [CrCl])

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu

• Celkový bilirubin v séru ≤2,0× horní hranice normy (ULN)

  • (Pacienti s doloženým postižením jater nebo slinivky lymfomem mohou být zařazeni, pokud celkový bilirubin ≤3,0× ULN. Pacienti s doloženou Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni, pokud celkový bilirubin ≤5,0× ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro pacienty s hladinou celkového bilirubinu >1,5× ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalacetát-transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát-transamináza [SGPT]) ≤3,0× ULN NEBO ≤5× ULN pro pacienty s postižením jater

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5× ULN

  • Poznámka: pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií, nebo pokud pacient má v průkazu antifosfolipidové protilátky

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5× ULN

  • Poznámka: pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií, nebo pokud pacient má v průkazu antifosfolipidové protilátky
• Pro ženy v reprodukčním věku: souhlas zdržet se pohlavního styku (heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání ≤1 % za rok během léčebného období a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studie. Ženy se musí zdržet darování vajíček během stejného období. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≤12 měsíců nepřetržité amenorey bez zjištěné příčiny jiné než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy). Definice plodnosti může být upravena pro soulad s místními směrnicemi nebo požadavky. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání ≤1 % za rok zahrnují oboustrannou tubární ligaci, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepci inhibující ovulaci, hormonální nitroděložní tělíska a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaný styk nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pro ženy v reprodukčním věku negativní výsledek těhotenského testu ze séra během screeningového období. Ženy, které nejsou považovány za plodné, nemusí mít těhotenský test.
• Pro muže: souhlas zdržet se pohlavního styku (heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže: U ženských partnerek v reprodukčním věku nebo těhotných partnerek se muži musí zdržet pohlavního styku nebo používat kondom během léčebného období a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední léčbě. Muži se musí zdržet darování spermatu během stejného období. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaný styk nejsou přijatelné metody prevence expozice léku. Mužští pacienti uvažující o zachování fertility by měli před studijní léčbou zamrazit sperma.
• HODNOTIT PO UKONČENÍ ČÁSTI A POUZE PRO UVAŽOVÁNÍ O ČÁSTI B: Dokončení první linie vícesložkové chemoterapie s ruxolitinibem s CHOP
• HODNOTIT PO UKONČENÍ ČÁSTI A POUZE PRO UVAŽOVÁNÍ O ČÁSTI B: Dokumentace odpovědi (PR nebo CR) podle Luganských kritérií v předchozích 3 měsících

• HODNOTIT PO UKONČENÍ ČÁSTI A POUZE PRO UVAŽOVÁNÍ O ČÁSTI B: Nezpůsobilost pro nebo odmítnutí konsolidující autologní transplantace kmenových buněk. Nezpůsobilost je definována:

  • Pacient považován za nezpůsobilého pro vysokodávkovanou chemoterapii a ASCT na základě posouzení lékaře

  • A alespoň jedno z následujících kritérií:

    • Věk ≥65 let nebo
    • Věk ≥18 let a skóre Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI) ≥3
• HODNOTIT PO UKONČENÍ ČÁSTI A POUZE PRO UVAŽOVÁNÍ O ČÁSTI B: Zotavení na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu pro jakékoli toxicity způsobené předchozí léčbou, s výjimkou periferní neuropatie (zotavení na stupeň ≤2) nebo alopecie

Vylučovací kritéria:

• Kontraindikace kterékoli jednotlivé složky CHOP, nebo pokud by dalších 6 cyklů antracyklinu vystavilo pacienta překročení celoživotní kumulativní dávky antracyklinu (450 mg/m²)

• Předchozí systémová léčba nebo ozáření pro T-buněčný lymfom, kromě pacientů, kteří během screeningu vyžadují kontrolu příznaků lymfomu a mohou dostávat steroidy následovně:

  • Až 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalent může být použito pro kontrolu příznaků lymfomu během screeningu, včetně období před dokončením stagingu (není součástí pre-fázové léčby). Pokud je před zahájením studijní léčby naléhavě vyžadována vyšší dávka glukokortikoidů pro kontrolu příznaků lymfomu, musí být nádorová vyšetření dokončena před zahájením >30–100 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu. Prednizon >30–100 mg/den nebo ekvivalent může být podáván maximálně 7 dní jako pre-fázová léčba. Pokud pacienti překročí povolené dávkování kortikosteroidů, mohou být stále způsobilí pro studii za předpokladu, že základní zobrazovací vyšetření je provedeno (nebo opakováno) po dokončení kúry vyšší dávky steroidů. Povolené dávkování kortikosteroidů se resetuje od okamžiku zobrazovacího vyšetření a pacienti, kteří od tohoto okamžiku do zahájení studijní léčby nepřekročí povolené dávkování kortikosteroidů, mohou být zařazeni.
• Předchozí transplantace orgánu
• Známá anamnéza cirhózy
• Aktuální periferní neuropatie stupně >1 klinickým vyšetřením nebo demyelinizační forma Charcot-Marie-Toothovy choroby

• Anamnéza jiného maligního onemocnění, které by mohlo ovlivnit compliance s protokolem nebo interpretaci výsledků, kromě případů s povolením hlavního vyšetřovatele. Následující jsou způsobilé bez specifického výjimky:

  • Pacienti s anamnézou radikálně léčeného bazálního nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla kdykoli před studií jsou způsobilí
  • Pacienti s jakýmkoli maligním onemocněním řádně léčeným s kurativním záměrem a onemocnění je v remisi bez léčby ≥2 roky před zařazením jsou způsobilí
  • Pacienti s nízkostupňovým časným karcinomem prostaty (Gleason skóre 6 nebo níže, stadium 1 nebo 2) bez potřeby léčby kdykoli před studií jsou způsobilí
• Přítomnost významného, nekontrolovaného, současného onemocnění, které by mohlo ovlivnit compliance s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdeční onemocnění New York Heart Association třídy III nebo IV, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina) nebo plicního onemocnění (včetně obstrukční plicní nemoci a anamnézy bronchospasmu)
• Anamnéza trombózy, jako je cévní mozková příhoda nebo plicní embolie/hluboká žilní trombóza, v posledních 6 měsících
• Nedávná velká operace (do 4 týdnů před začátkem cyklu 1), kromě diagnostické
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je klinicky významný dle názoru vyšetřovatele, včetně úplného bloku levého raménka Tawarova, bloku druhého nebo třetího stupně nebo známek předchozího infarktu myokardu v posledních 6 měsících

• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) vyžadující systémovou léčbu. Pacienti mohou pokračovat ve screeningu během léčby infekce, ale systémová léčba musí být dokončena do dne 1 cyklu 1.

  • Pokud má pacient příznaky/náznaky naznačující infekci SARS-CoV-2, musí mít negativní molekulární test (např. PCR) nebo 2 negativní výsledky antigenního testu s odstupem alespoň 24 hodin. Pacienti, kteří nesplňují kritéria způsobilosti pro infekci SARS-CoV-2, musí být vyřazeni ze screeningu a mohou být znovu vyšetřeni pouze, pokud jsou splněny následující podmínky:
  • U asymptomatických pacientů uplynulo alespoň 10 dní od prvního pozitivního výsledku testu, nebo alespoň 10 dní od uzdravení, definovaného jako vymizení horečky bez použití antipyretik a zlepšení příznaků.
• Aktuální a/nebo anamnéza aktivní tuberkulózy nebo latentní tuberkulózy

• Pozitivní výsledky testů na chronickou infekci hepatitidou B (definováno jako pozitivní sérologie HBsAg):

  • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí hepatitidou B (definováno jako pozitivní celkové protilátky proti jádru hepatitidy B a negativní HBsAg) mohou být zařazeni, pokud je DNA HBV nedetekovatelná v době screeningu. Tito pacienti musí být ochotni podstoupit měsíční testování DNA a vhodnou antivirovou terapii podle institucionálního standardu.

• Pozitivní výsledky testů na hepatitidu C (testování sérologie protilátek proti HCV)

  • Pacienti pozitivní na protilátky proti HCV jsou způsobilí pouze pokud je PCR negativní na HCV RNA.

• Anamnéza nekontrolované HIV

  • Pacienti se známou diagnózou HIV musí mít nedetekovatelnou virovou nálož a být na antiretrovirové terapii.
• Známý virus lidské T-buněčné leukémie/lymfomu (HTLV) 1/2
• Neléčená latentní tuberkulóza
• Pacienti se známým aktivním lymfomem centrálního nervového systému
• Těhotenství nebo kojení nebo záměr otěhotnět během studie
• Symptomatické zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie (tj. sprue), předchozí gastrektomie nebo odstranění horní části střeva, nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, která by interferovala s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo exkrecí studijního léku (ruxolitinib) a/nebo predisponovala subjekt ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity
• Užívání léků nebo konzumace potravin, které jsou silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A, musí být ukončeno alespoň 2 týdny před studijní intervencí. Pacienti, kteří (po zařazení) vyžadují použití silného inhibitoru CYP3A4 k léčbě plísňové infekce, budou vyžadovat snížení dávek.
• Účastníci, kteří dostávají jiné vyšetřované látky
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku vyšetřovatele kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu bezpečnostních obav týkajících se klinických procedur
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet všechny studijní procedury (včetně problémů s compliance souvisejících s proveditelností/logistikou)