Ruxolitinib en combinación con quimioterapia CHOP para el tratamiento de linfomas nodales de células T foliculares auxiliares no tratados

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado.

  • El asentimiento, cuando sea apropiado, se obtendrá según las directrices institucionales
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Tener un estado funcional de 0-1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) en el momento de la inscripción. Los pacientes con un estado funcional de 2 en la escala ECOG debido a linfoma pueden ser elegibles con la aprobación del investigador principal (IP)

• Linfomas nodales de células T colaboradoras foliculares (TFH) confirmados histológicamente. Los linfomas nodales de células TFH incluyen tres subtipos:

  • Linfoma T angioinmunoblástico (AITL) (Organización Mundial de la Salud [OMS] 4R)/linfoma de células T colaboradoras foliculares (linfoma TFH), tipo angioinmunoblástico (CCI)/linfoma nodal de células TFH, tipo angioinmunoblástico (OMS5)
  • Linfoma T periférico nodal (PTCL) con fenotipo TFH (PTCL nodal, TFH) (OMS4R)/linfoma TFH, no especificado (NOS) (CCI)/linfoma nodal de células TFH, no especificado (NOS) (OMS5)
  • Linfoma T folicular (FTCL) (OMS4R)/linfoma TFH, tipo folicular (CCI)/linfoma nodal de células TFH, tipo folicular (OMS5)
• Debe estar planificado recibir un ciclo completo (6 ciclos) de quimioinmunoterapia según el estándar clínico de atención para el linfoma nodal de células TFH no tratado
• Tener enfermedad medible, incluyendo al menos 1 sitio nodal que mida 1,5 cm o 1 sitio extranodal que mida 1,0 cm en su dimensión más larga en TC o FDG-PET o enfermedad exclusiva en médula ósea (enfermedad encontrada solo en biopsia de médula ósea)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% en gammagrafía cardíaca de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma cardíaco (ECO)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm³
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (≥ 50.000/mm³ en casos de infiltración de médula ósea por linfoma o hipersplenismo según evaluación del investigador)

• Aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 60 mL/min (la tasa de filtración glomerular [TFG] también puede usarse en lugar del aclaramiento de creatinina [CrCl])

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional

• Bilirrubina total sérica ≤ 2,0 veces el límite superior de lo normal (LSN)

  • (Los pacientes con afectación hepática o pancreática documentada por linfoma pueden ser incluidos si la bilirrubina total ≤ 3,0 veces LSN. Los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada pueden ser incluidos si la bilirrubina total ≤ 5,0 veces LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3,0 veces LSN O ≤ 5 veces LSN para pacientes con afectación hepática

• Razón normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces LSN

  • Nota: a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, o se demuestre que el paciente tiene un anticuerpo antifosfolípido en el estudio

• Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1,5 veces LSN

  • Nota: a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, o se demuestre que el paciente tiene un anticuerpo antifosfolípido en el estudio
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fallo ≤ 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Se considera que una mujer está en edad fértil si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado postmenopáusico (≤ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). La definición de edad fértil puede adaptarse para alinearse con directrices o requisitos locales. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo ≤ 1% anual incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos aceptables de anticoncepción
• Para mujeres en edad fértil, un resultado negativo de prueba de embarazo en suero durante el período de cribado. No se requiere prueba de embarazo para mujeres que se consideran no en edad fértil
• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar condón durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después del último tratamiento. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos aceptables para prevenir la exposición al fármaco. Los pacientes masculinos que consideren preservar la fertilidad deben congelar esperma antes del tratamiento del estudio
• PARA SER EVALUADO AL FINALIZAR LA PARTE A, SOLO PARA CONSIDERACIÓN PARA LA PARTE B: Finalización de quimioterapia de primera línea multigente con ruxolitinib con CHOP
• PARA SER EVALUADO AL FINALIZAR LA PARTE A, SOLO PARA CONSIDERACIÓN PARA LA PARTE B: Documentación de respuesta (RP o RC) según criterios de Lugano dentro de los 3 meses anteriores

• PARA SER EVALUADO AL FINALIZAR LA PARTE A, SOLO PARA CONSIDERACIÓN PARA LA PARTE B: No elegible para o rechazo de trasplante autólogo de células madre consolidativo. La inelegibilidad se define por:

  • Paciente considerado no elegible para quimioterapia de alta dosis y ASCT según evaluación del médico

  • Y al menos uno de los siguientes criterios:

    • Edad ≥ 65 años o
    • Edad ≥ 18 años y puntuación del Índice de Comorbilidad específico para Trasplante de Células Hematopoyéticas (HCT-CI) ≥ 3
• PARA SER EVALUADO AL FINALIZAR LA PARTE A, SOLO PARA CONSIDERACIÓN PARA LA PARTE B: Recuperación a ≤ grado 1 o basal para cualquier toxicidad debida a tratamientos previos, con excepción de neuropatía periférica (recuperación a ≤ grado 2) o alopecia

Criterios de exclusión:

• Contraindicación a cualquiera de los componentes individuales de CHOP, o si recibir 6 ciclos adicionales de antraciclina colocaría al paciente por encima de la dosis acumulada de por vida de antraciclina (450 mg/m²)

• Tratamiento sistémico previo o radiación para linfoma de células T, excepto que los pacientes que requieran control de síntomas del linfoma durante el cribado pueden recibir esteroides de la siguiente manera:

  • Hasta 30 mg/día de prednisona o equivalente puede usarse para control de síntomas del linfoma durante el cribado, incluido antes de la finalización de la estadificación (no incluido como parte del tratamiento pre-fase). Si se requiere urgentemente tratamiento con glucocorticoides a dosis más altas para control de síntomas del linfoma antes del inicio del tratamiento del estudio, las evaluaciones tumorales deben completarse antes del inicio de > 30-100 mg/día de prednisona o equivalente. Prednisona > 30-100 mg/día o equivalente puede administrarse durante un máximo de 7 días como tratamiento pre-fase. Si los pacientes exceden la dosis permitida de corticosteroides, aún pueden ser elegibles para el estudio siempre que la imagen basal se realice (o repita) después de completar el curso de dosis más alta de esteroides. La dosis permitida de corticosteroides se reinicia desde el punto de la imagen en adelante y los pacientes que no excedan la dosis permitida de corticosteroides desde el punto de la imagen hasta el inicio del tratamiento del estudio pueden inscribirse
• Trasplante de órgano previo
• Antecedentes conocidos de cirrosis
• Neuropatía periférica actual > grado 1 por examen clínico o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de forma desmielinizante

• Antecedentes de otra malignidad que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, excepto con permiso del investigador principal. Los siguientes son elegibles sin una exención específica:

  • Pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas tratado curativamente o melanoma de piel o carcinoma in situ de cuello uterino en cualquier momento antes del estudio son elegibles
  • Pacientes con cualquier malignidad tratada apropiadamente con intención curativa y la malignidad ha estado en remisión sin tratamiento durante ≥ 2 años antes de la inscripción son elegibles
  • Pacientes con cáncer de próstata de bajo grado, en etapa temprana (puntuación de Gleason 6 o inferior, etapa 1 o 2) sin necesidad de terapia en cualquier momento antes del estudio son elegibles
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas, no controladas, que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluyendo enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase III o IV de la Asociación de Nueva York, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable) o enfermedad pulmonar (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo)
• Antecedentes de trombosis, como accidente cerebrovascular o embolia pulmonar/trombosis venosa profunda, en los últimos 6 meses
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas previas al inicio del ciclo 1), distinta a la de diagnóstico
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que sea clínicamente significativo según la opinión del investigador, incluyendo bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, o evidencia de infarto de miocardio previo en los últimos 6 meses

• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluyendo infecciones fúngicas de lechos ungueales) que requiera tratamiento sistémico. Los pacientes pueden proceder con el cribado durante el tratamiento de la infección, pero el tratamiento sistémico debe completarse para el día 1 del ciclo 1

  • Si un paciente tiene signos/síntomas sugerentes de infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el paciente debe tener una prueba molecular negativa (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) o 2 resultados negativos de prueba de antígeno con al menos 24 horas de diferencia. Los pacientes que no cumplan los criterios de elegibilidad para infección por SARS-CoV-2 deben ser excluidos del cribado y solo pueden ser re-evaluados si se cumplen las siguientes condiciones:
  • Han pasado al menos 10 días desde el primer resultado positivo de la prueba en pacientes asintomáticos o al menos 10 días desde la recuperación, definida como resolución de fiebre sin uso de antipiréticos y mejora de los síntomas
• Tuberculosis activa actual y/o antecedentes de tuberculosis activa o latente

• Resultados positivos de prueba para infección crónica por hepatitis B (definida como serología positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg]):

  • Pacientes con infección oculta o previa por hepatitis B (definida como anticuerpo total contra el núcleo de hepatitis B positivo y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable en el momento del cribado. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas mensuales de ADN y terapia antiviral apropiada según lo indique el estándar institucional

• Resultados positivos de prueba para hepatitis C (prueba de serología de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC])

  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes de VIH no controlado

  • Los pacientes con diagnóstico conocido de VIH deben tener carga viral indetectable y estar en terapia antirretroviral
• Virus linfotrópico de células T humano (HTLV) 1/2 conocido
• Tuberculosis latente no tratada
• Pacientes con linfoma activo conocido del sistema nervioso central
• Embarazo o lactancia o intención de quedar embarazada durante el estudio
• Enfermedad inflamatoria intestinal sintomática (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación intestinal superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio (ruxolitinib) y/o predisponga al sujeto a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal
• El uso de medicamentos o consumo de alimentos que sean inductores o inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP)3A debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la intervención del estudio. Los pacientes que (después de la inscripción) requieran el uso de un inhibidor fuerte de CYP3A4 para tratar una infección fúngica/por moho requerirán reducciones de dosis
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación
• Cualquier otra condición que, en el juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad con los procedimientos clínicos
• Participantes prospectivos que, en opinión del investigador, puedan no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluyendo problemas de cumplimiento relacionados con viabilidad/logística)