Руксолитиниб в комбинации с химиотерапией CHOP для лечения нелеченных нодальных T-фолликулярных хелперных клеточных лимфом

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Документированное информированное согласие участника и/или законного представителя.

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными рекомендациями
• Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия
• Иметь статус активности 0-1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) на момент включения в исследование. Пациенты со статусом активности 2 по шкале ECOG из-за лимфомы могут быть признаны подходящими с одобрения главного исследователя (PI)

• Гистологически подтверждённые нодальные T-фолликулярные хелперные (TFH) клеточные лимфомы. Нодальные TFH клеточные лимфомы включают три подтипа:

  • Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома (AITL)(Всемирная организация здравоохранения [ВОЗ]4R)/T-фолликулярная хелперная клеточная лимфома (TFH лимфома), ангиоиммунобластный тип (ICC)/нодальная TFH клеточная лимфома, ангиоиммунобластный тип (ВОЗ5)
  • Нодальная периферическая T-клеточная лимфома (PTCL) с TFH фенотипом (нодальная PTCL, TFH)(ВОЗ4R)/TFH лимфома, БДУ (ICC)/нодальная TFH клеточная лимфома, неуточнённая (БДУ) (ВОЗ5)
  • Фолликулярная T-клеточная лимфома (FTCL)(ВОЗ4R)/TFH лимфома, фолликулярный тип (ICC)/нодальная TFH клеточная лимфома, фолликулярный тип (ВОЗ5)
• Должен быть запланирован на получение полного курса (6 циклов) химиоиммунотерапии в соответствии с клиническим стандартом лечения для нелеченных нодальных TFH клеточных лимфом
• Иметь измеримое заболевание, включая по крайней мере 1 нодальный очаг размером 1,5 см или 1 экстранодальный очаг размером 1,0 см в наибольшем измерении на КТ или ФДГ-ПЭТ, или только костномозговое заболевание (заболевание, обнаруженное только при биопсии костного мозга)
• Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50% при сканировании сердца с множественными затворами (MUGA) или кардиальной эхокардиографии (ЭХО)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1 000/мм^3
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мм^3 (≥ 50 000/мм^3 в случаях инфильтрации костного мозга лимфомой или гиперспленизма по оценке исследователя)

• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо клиренса креатинина [CrCl])

  • Клиренс креатинина должен рассчитываться в соответствии с институциональным стандартом

• Общий билирубин сыворотки ≤ 2,0 x верхнего предела нормы (ULN)

  • (Пациенты с документированным поражением печени или поджелудочной железы лимфомой могут быть включены, если общий билирубин ≤ 3,0 x ULN. Пациенты с документированной болезнью Жильбера могут быть включены, если общий билирубин ≤ 5,0 x ULN) ИЛИ прямой билирубин ≤ ULN для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ULN
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [СГОТ]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [СГПТ]) ≤ 3,0 x ULN ИЛИ ≤ 5 x ULN для пациентов с поражением печени

• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ULN

  • Примечание: за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов, или у пациента выявлен антифосфолипидный антител при обследовании

• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ULN

  • Примечание: за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов, или у пациента выявлен антифосфолипидный антител при обследовании
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться в воздержании (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач ≤ 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода. Женщина считается детородной, если у неё наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (≤ 12 месяцев непрерывной аменореи без выявленной причины, кроме менопаузы) и не подверглась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным рекомендациям или требованиям. Примеры методов контрацепции с частотой неудач ≤ 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормоносодержащие внутриматочные устройства и медные внутриматочные устройства. Надёжность полового воздержания должна оцениваться в отношении продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции
• Для женщин детородного возраста: отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в период скрининга. Женщины, которые считаются не детородными, не обязаны проходить тест на беременность
• Для мужчин: согласие оставаться в воздержании (воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: С партнёршами детородного возраста или беременными партнёршами мужчины должны оставаться в воздержании или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода. Надёжность полового воздержания должна оцениваться в отношении продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами предотвращения воздействия препарата. Мужчины-пациенты, рассматривающие сохранение фертильности, должны заморозить сперму до начала исследования
• ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЧАСТИ A ТОЛЬКО ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ В ЧАСТЬ B: Завершение терапии первой линии многокомпонентной химиотерапией с руксолитинибом и CHOP
• ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЧАСТИ A ТОЛЬКО ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ В ЧАСТЬ B: Документация ответа (ЧР или ПР) по критериям Лугано в течение предыдущих 3 месяцев

• ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЧАСТИ A ТОЛЬКО ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ В ЧАСТЬ B: Неподходящие для или отказ от консолидирующей аутологичной трансплантации стволовых клеток. Неподходящими считаются:

  • Пациент, признанный неподходящим для высокодозной химиотерапии и АТСК на основе оценки врача

  • И по крайней мере один из следующих критериев:

    • Возраст ≥ 65 лет или
    • Возраст ≥ 18 лет и показатель коморбидности, специфичный для трансплантации гемопоэтических клеток (HCT-CI) ≥ 3
• ДЛЯ ОЦЕНКИ ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИЯ ЧАСТИ A ТОЛЬКО ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ В ЧАСТЬ B: Восстановление до ≤ 1 степени или исходного уровня для любых токсичностей из-за предыдущих методов лечения, за исключением периферической нейропатии (восстановление до ≤ 2 степени) или алопеции

Критерии исключения:

• Противопоказание к любому из отдельных компонентов CHOP, или если получение дополнительных 6 циклов антрациклина превысит кумулятивную пожизненную дозу антрациклина (450 мг/м^2) для пациента

• Предыдущее системное лечение или облучение по поводу T-клеточной лимфомы, за исключением пациентов, которым требуется контроль симптомов лимфомы во время скрининга, которые могут получать стероиды следующим образом:

  • До 30 мг/день преднизолона или эквивалента может использоваться для контроля симптомов лимфомы во время скрининга, включая период до окончательного стадирования (не входит в состав предфазы лечения). Если глюкокортикоидное лечение в более высоких дозах срочно требуется для контроля симптомов лимфомы до начала исследуемого лечения, оценка опухоли должна быть завершена до начала приема > 30-100 мг/день преднизолона или эквивалента. Преднизолон > 30-100 мг/день или эквивалент может назначаться максимум в течение 7 дней в качестве предфазы лечения. Если пациенты превышают разрешённую дозировку кортикостероидов, они всё ещё могут быть подходящими для исследования при условии, что базовое визуализационное исследование проводится (или повторяется) после завершения курса более высокой дозы стероидов. Разрешённая дозировка кортикостероидов отсчитывается с момента визуализации, и пациенты, которые не превышают разрешённую дозировку кортикостероидов с момента визуализации до начала исследуемого лечения, могут быть включены
• Предыдущая трансплантация органов
• Известный анамнез цирроза
• Текущая периферическая нейропатия > 1 степени по клиническому обследованию или демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута

• Анамнез другого злокачественного новообразования, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за исключением случаев с разрешения главного исследователя. Следующие пациенты подходят без специального исключения:

  • Пациенты с анамнезом радикально леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы или меланомы кожи или рака in situ шейки матки в любое время до исследования подходят
  • Пациенты с любым злокачественным новообразованием, надлежащим образом пролеченным с радикальной целью, и которое находилось в ремиссии без лечения в течение ≥ 2 лет до включения, подходят
  • Пациенты с низкозлокачественным, ранней стадии раком предстательной железы (оценка по Глисону 6 или ниже, стадия 1 или 2), не требующим терапии в любое время до исследования, подходят
• Признаки значительного, неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая значительное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия) или заболевание лёгких (включая обструктивную болезнь лёгких и анамнез бронхоспазма)
• Анамнез тромбоза, такого как инсульт или тромбоэмболия лёгочной артерии/тромбоз глубоких вен, в течение последних 6 месяцев
• Недавнее крупное хирургическое вмешательство (в течение 4 недель до начала цикла 1), кроме диагностического
• Анамнез или наличие аномальной электрокардиограммы (ЭКГ), которая является клинически значимой по мнению исследователя, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду второй или третьей степени или признаки предшествующего инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев

• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевых лож), требующая системного лечения. Пациенты могут продолжать скрининг во время лечения инфекции, но системное лечение должно быть завершено к 1 дню цикла 1

  • Если у пациента есть признаки/симптомы, указывающие на инфекцию, вызванную коронавирусом 2 тяжёлого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), пациент должен иметь отрицательный молекулярный (например, полимеразная цепная реакция [ПЦР]) тест или 2 отрицательных результата антигенного теста с интервалом не менее 24 часов. Пациенты, которые не соответствуют критериям включения по инфекции SARS-CoV-2, должны быть исключены из скрининга и могут быть повторно обследованы только при выполнении следующих условий:
  • Прошло не менее 10 дней с момента первого положительного результата теста у бессимптомных пациентов или не менее 10 дней с момента выздоровления, определяемого как разрешение лихорадки без использования жаропонижающих средств и улучшение симптомов
• Текущий и/или анамнез активного туберкулёза или латентного туберкулёза

• Положительные результаты теста на хроническую инфекцию гепатита B (определяется как положительная серология на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]):

  • Пациенты с оккультной или перенесённой инфекцией гепатита B (определяется как положительный общий антител к ядру гепатита B и отрицательный HBsAg) могут быть включены, если ДНК вируса гепатита B (HBV) не обнаруживается на момент скрининга. Эти пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование на ДНК и соответствующую противовирусную терапию в соответствии с институциональным стандартом

• Положительные результаты теста на гепатит C (тестирование серологии на антитела к вирусу гепатита C [HCV])

  • Пациенты с положительными антителами к HCV подходят только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV

• Анамнез неконтролируемого ВИЧ

  • Пациенты с известным диагнозом ВИЧ должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку и получать антиретровирусную терапию
• Известный T-лимфотропный вирус человека (HTLV) 1/2
• Нелеченный латентный туберкулёз
• Пациенты с известным активным лимфомой центральной нервной системы
• Беременность или лактация или намерение забеременеть во время исследования
• Симптоматическое воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), целиакия (т.е. спру), предшествующая гастрэктомия или удаление верхнего отдела кишечника, или любое другое желудочно-кишечное расстройство или дефект, которые могут нарушать всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата (руксолитиниба) и/или предрасполагать субъекта к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности
• Применение лекарственных средств или употребление продуктов, которые являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 (CYP)3A, должно быть прекращено как минимум за 2 недели до начала исследования. Пациентам, которым (после включения) потребуется применение сильного ингибитора CYP3A4 для лечения грибковой/плесневой инфекции, потребуется снижение дозы
• Участники, получающие другие исследуемые препараты
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании из-за проблем безопасности с клиническими процедурами
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая проблемы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)