Ruxolitinib in combinazione con chemioterapia CHOP per il trattamento dei linfomi a cellule T follicolari helper nodali non trattati

Criteri di inclusione:

• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.

  • L'assenso, quando appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Avere ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato
• Avere uno stato di performance 0-1 sulla scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al momento dell'arruolamento. I pazienti con uno stato di performance 2 sulla scala ECOG dovuto al linfoma possono essere idonei con l'approvazione del ricercatore principale (PI)

• Linfomi nodali a cellule T helper follicolari (TFH) confermati istologicamente. I linfomi nodali a cellule TFH comprendono tre sottotipi:

  • Linfoma a cellule T angioimmunoblastico (AITL)(Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]4R)/linfoma a cellule T helper follicolari (linfoma TFH), tipo angioimmunoblastico (ICC)/linfoma nodale a cellule TFH, tipo angioimmunoblastico (OMS5)
  • Linfoma periferico a cellule T (PTCL) nodale con fenotipo TFH (PTCL nodale, TFH)(OMS4R)/linfoma TFH, NOS (ICC)/linfoma nodale a cellule TFH, non altrimenti specificato (NOS) (OMS5)
  • Linfoma follicolare a cellule T (FTCL)(OMS4R)/linfoma TFH, tipo follicolare (ICC)/linfoma nodale a cellule TFH, tipo follicolare (OMS5)
• Deve essere pianificato per ricevere un ciclo completo (6 cicli) di chemioimmunoterapia secondo lo standard clinico di cura per il linfoma nodale a cellule TFH non trattato
• Avere malattia misurabile, inclusa almeno 1 sede nodale di ≥1,5 cm o 1 sede extranodale di ≥1,0 cm nella dimensione maggiore alla TC o FDG-PET o malattia solo midollare (malattia riscontrata solo alla biopsia del midollo osseo)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% alla scintigrafia cardiaca multi-gated acquisition (MUGA) o all'ecocardiogramma cardiaco (ECHO)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm³
• Emoglobina ≥ 8 g/dL
• Piastrine ≥ 100.000/mm³ (≥ 50.000/mm³ in caso di infiltrazione midollare da linfoma o ipersplenismo secondo la valutazione dello sperimentatore)

• Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 60 mL/min (anche il tasso di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzato al posto della clearance della creatinina [CrCl])

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale

• Bilirubina totale sierica ≤ 2,0 x limite superiore del normale (ULN)

  • (I pazienti con documentato coinvolgimento epatico o pancreatico da linfoma possono essere arruolati se la bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN. I pazienti con documentata malattia di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina totale ≤ 5,0 x ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3,0 x ULN OPPURE ≤ 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN

  • Nota: a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante a condizione che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) sia nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti, o il paziente abbia dimostrato di avere un anticorpo antifosfolipidico agli accertamenti

• Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

  • Nota: a meno che il paziente non sia in terapia anticoagulante a condizione che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) sia nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti, o il paziente abbia dimostrato di avere un anticorpo antifosfolipidico agli accertamenti
• Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento ≤ 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovociti durante lo stesso periodo. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≤ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non ha subito sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie e/o utero). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o requisiti locali. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento ≤ 1% all'anno includono legatura delle tube bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e dispositivi intrauterini di rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (es. metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili
• Per le donne in età fertile, un risultato negativo del test di gravidanza sierico durante il periodo di screening. Le donne considerate non in età fertile non sono tenute a effettuare un test di gravidanza
• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo, e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: Con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento. Gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante lo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (es. metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi accettabili per prevenire l'esposizione al farmaco. I pazienti maschi che considerano la preservazione della fertilità dovrebbero crioconservare lo sperma prima del trattamento in studio
• DA VALUTARE AL COMPLETAMENTO DELLA PARTE A SOLO PER LA CONSIDERAZIONE DELLA PARTE B: Completamento della chemioterapia di prima linea multi-agente con ruxolitinib con CHOP
• DA VALUTARE AL COMPLETAMENTO DELLA PARTE A SOLO PER LA CONSIDERAZIONE DELLA PARTE B: Documentazione della risposta (PR o CR) secondo i criteri di Lugano nei precedenti 3 mesi

• DA VALUTARE AL COMPLETAMENTO DELLA PARTE A SOLO PER LA CONSIDERAZIONE DELLA PARTE B: Non idoneo per o rifiuto del trapianto autologo di cellule staminali consolidativo. L'inidoneità è definita da:

  • Paziente ritenuto non idoneo per chemioterapia ad alte dosi e ASCT in base alla valutazione del medico

  • E almeno uno dei seguenti criteri:

    • Età ≥ 65 anni o
    • Età ≥ 18 anni e punteggio dell'Indice di Comorbidità specifico per il Trapianto di Cellule Ematopoietiche (HCT-CI) ≥ 3
• DA VALUTARE AL COMPLETAMENTO DELLA PARTE A SOLO PER LA CONSIDERAZIONE DELLA PARTE B: Recupero a ≤ grado 1 o basale per qualsiasi tossicità dovuta a trattamenti precedenti, ad eccezione della neuropatia periferica (recupero a ≤ grado 2) o alopecia

Criteri di esclusione:

• Controindicazione a qualsiasi componente individuale del CHOP, o se ricevere ulteriori 6 cicli di antraciclina porterebbe il paziente oltre la dose cumulativa per tutta la vita di antraciclina (450 mg/m²)

• Trattamento sistemico precedente o radioterapia per linfoma a cellule T, eccetto per i pazienti che richiedono il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening possono ricevere steroidi nel seguente modo:

  • Fino a 30 mg/giorno di prednisone o equivalente possono essere utilizzati per il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening, incluso prima della finalizzazione della stadiazione (non incluso come parte del trattamento pre-fase). Se è urgentemente richiesto un trattamento con glucocorticoidi a dosi più elevate per il controllo dei sintomi del linfoma prima dell'inizio del trattamento in studio, le valutazioni tumorali devono essere completate prima dell'inizio di > 30-100 mg/giorno di prednisone o equivalente. Prednisone > 30-100 mg/giorno o equivalente può essere somministrato per un massimo di 7 giorni come trattamento pre-fase. Se i pazienti superano il dosaggio consentito di corticosteroidi, i pazienti possono ancora essere idonei per lo studio a condizione che l'imaging basale venga eseguito (o ripetuto) dopo il completamento del ciclo di steroidi a dose più elevata. Il dosaggio consentito di corticosteroidi si ripristina dal punto dell'imaging in poi e i pazienti che non superano il dosaggio consentito di corticosteroidi dal punto dell'imaging fino all'inizio del trattamento in studio possono essere arruolati
• Trapianto d'organo precedente
• Storia nota di cirrosi
• Neuropatia periferica attuale di grado > 1 all'esame clinico o forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth

• Storia di altra malignità che potrebbe influenzare la compliance al protocollo o l'interpretazione dei risultati, salvo autorizzazione del ricercatore principale. I seguenti sono idonei senza una specifica deroga:

  • I pazienti con una storia di carcinoma basocellulare o squamocellulare o melanoma della pelle o carcinoma in situ della cervice trattati curativamente in qualsiasi momento prima dello studio sono idonei
  • I pazienti con qualsiasi malignità trattata appropriatamente con intento curativo e la malignità è stata in remissione senza trattamento per ≥ 2 anni prima dell'arruolamento sono idonei
  • I pazienti con carcinoma prostatico di basso grado, stadio precoce (punteggio di Gleason 6 o inferiore, stadio 1 o 2) senza necessità di terapia in qualsiasi momento prima dello studio sono idonei
• Evidenza di malattie concomitanti significative, non controllate, che potrebbero influenzare la compliance al protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusa malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile) o malattia polmonare (inclusa malattia polmonare ostruttiva e storia di broncospasmo)
• Storia di trombosi, come ictus o embolia polmonare/trombosi venosa profonda, negli ultimi 6 mesi
• Chirurgia maggiore recente (entro 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1), diversa dalla diagnosi
• Storia o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che sia clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, o evidenza di precedente infarto miocardico negli ultimi 6 mesi

• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o altra infezione nota attiva (escluse infezioni fungine dei letti ungueali) che richiede trattamento sistemico. I pazienti possono procedere con lo screening durante il trattamento per l'infezione, ma il trattamento sistemico deve essere completato entro il ciclo 1 giorno 1

  • Se un paziente ha segni/sintomi suggestivi di infezione da coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), il paziente deve avere un test molecolare negativo (es. reazione a catena della polimerasi [PCR]) o 2 risultati di test antigenici negativi ad almeno 24 ore di distanza. I pazienti che non soddisfano i criteri di idoneità per l'infezione da SARS-CoV-2 devono essere esclusi dallo screening e possono essere riscremati solo se sono stati soddisfatti i seguenti requisiti:
  • Sono trascorsi almeno 10 giorni dal primo risultato positivo del test in pazienti asintomatici o almeno 10 giorni dal recupero, definito come risoluzione della febbre senza uso di antipiretici e miglioramento dei sintomi
• Attuale e/o storia di tubercolosi attiva o tubercolosi latente

• Risultati positivi del test per infezione cronica da epatite B (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]):

  • I pazienti con infezione da epatite B occulta o precedente (definita come anticorpo totale contro il core dell'epatite B positivo e HBsAg negativo) possono essere inclusi se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) è non rilevabile al momento dello screening. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi a test mensili del DNA e a terapia antivirale appropriata come indicato dallo standard istituzionale

• Risultati positivi del test per epatite C (test di sierologia per anticorpi contro il virus dell'epatite C [HCV])

  • I pazienti positivi per anticorpi HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia di HIV non controllato

  • I pazienti con diagnosi nota di HIV devono avere carica virale non rilevabile ed essere in terapia antiretrovirale
• Virus linfotropico delle cellule T umano (HTLV) 1/2 noto
• Tubercolosi latente non trattata
• Pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale attivo noto
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
• Malattia infiammatoria intestinale sintomatica (es. malattia di Crohn, colite ulcerosa), malattia celiaca (cioè sprue), gastrectomia precedente o rimozione dell'intestino superiore, o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del farmaco in studio (ruxolitinib) e/o predispone il soggetto a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale
• L'uso di farmaci o il consumo di alimenti che sono forti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP)3A deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'intervento dello studio. I pazienti che (dopo l'arruolamento) richiedono l'uso di un forte inibitore del CYP3A4 per trattare un'infezione fungina/muffa richiederanno riduzioni della dose
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, controindichi la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di preoccupazioni di sicurezza con le procedure cliniche
• Partecipanti potenziali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (inclusi problemi di compliance relativi a fattibilità/logistica)