Ruxolitinib yhdistettynä CHOP-kemoterapiaan hoitamaan hoitamattomia solmukohtaisia T-follikulaarisen auttajasolun lymfoomia

Ottamiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja

• Osallistujan ja/tai laillisen edustajan dokumentoitu tietoon perustuva suostumus.

  • Tarvittaessa suostumus pyydetään laitoksen ohjeiden mukaisesti
• Oltava ≥ 18 vuotta täyttänyt tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamispäivänä
• Oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikolla (PS) suorituskykyluokituksessa 0-1 rekrytointiaikana. Potilaat, joiden suorituskykyluokitus ECOG-asteikolla on 2 lymfooman vuoksi, voivat olla kelvollisia pääasiantutkijan (PI) hyväksynnällä

• Histologisesti varmistettu solmu-T-follikulaari-avustaja (TFH) -solulymfooma. Solmu-TFH-solulymfoomat sisältävät kolme alatyyppiä:

  • Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL) (Maailman terveysjärjestö [WHO]4R)/follikulaari-avustaja T-solulymfooma (TFH-lymfooma), angioimmunoblastinen tyyppi (ICC)/solmu-TFH-solulymfooma, angioimmunoblastinen tyyppi (WHO5)
  • Solmuperifeerinen T-solulymfooma (PTCL) TFH-fenotyypillä (solmu-PTCL, TFH) (WHO4R)/TFH-lymfooma, NOS (ICC)/solmu-TFH-solulymfooma, ei tarkemmin määritelty (NOS) (WHO5)
  • Follikulaarinen T-solulymfooma (FTCL) (WHO4R)/TFH-lymfooma, follikulaarinen tyyppi (ICC)/solmu-TFH-solulymfooma, follikulaarinen tyyppi (WHO5)
• On suunniteltava saavan täyden kurssin (6 sykliä) kemioimmunoterapiaa kliinisesti hyväksytyn hoidon mukaisesti hoitamattomalle solmu-TFH-solulymfoomalle
• Oltava mitattava sairaus, mukaan lukien vähintään yksi solmu, jonka pituus on 1,5 cm, tai yksi ekstrasolmuinen kohde, jonka pituus on 1,0 cm CT- tai FDG-PET-tutkimuksessa tai vain luuytimen sairaus (sairaus vain luuydinnäytteessä)
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % sydämen monikanavaisessa (MUGA) tutkimuksessa tai sydämen kaikukardiografiassa (ECHO)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm^3
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
• Verihiutaleet ≥ 100 000/mm^3 (≥ 50 000/mm^3 tapauksissa, joissa lymfooma tai hypersplenismi tunkeutuu luuytimeen tutkijan arvion mukaan)

• Mitattu tai laskettu kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min (glomerulaarista suodatusnopeutta [GFR] voidaan myös käyttää kreatiniinin puhdistuksen [CrCl] sijasta)

  • Kreatiniinin puhdistus tulisi laskea laitoksen standardin mukaisesti

• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x ylärajan normaaliarvo (ULN)

  • (Potilaat, joilla on dokumentoitu maksa- tai haimavaurio lymfooman vuoksi, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN. Potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini ≤ 5,0 x ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilaille, joiden kokonaisbilirubiinitasot ovat > 1,5 ULN
• Aspartaatiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinihappo-oksaloetikkohappotransferaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinihappopyruvaattitransferaasi [SGPT]) ≤ 3,0 x ULN TAI ≤ 5 x ULN potilaille, joilla on maksavaurio

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN

  • Huomio: ellei potilas saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella, tai potilaalla on todettu antifosfolipidivasta-aine tutkimuksissa

• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

  • Huomio: ellei potilas saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella, tai potilaalla on todettu antifosfolipidivasta-aine tutkimuksissa
• Lapsentekokykyisille naisille: sopimus pysyä pidättyväisenä (pidättyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisykeinoja, joiden epäonnistumisprosentti on ≤ 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Naisen on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Nainen katsotaan lapsentekokykyiseksi, jos hän on postmenarkiaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≤ 12 kuukautta jatkuvaa amenorrhoea ilman tunnistettua syytä muuta kuin menopause) eikä ole käynyt läpi kirurgista sterilisaatiota (munasarjojen ja/tai kohdun poisto). Lapsentekokyvyn määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaisesti. Esimerkkejä ehkäisykeinoista, joiden epäonnistumisprosentti on ≤ 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munatorven sitominen, miessterilisaatio, ovulaatiota estävät hormonaaliset ehkäisymenetelmät, hormonia vapauttavat kohdun sisäiset laitteet ja kuparikierukka. Seksuaalisen pidättyväisyyden luotettavuutta tulisi arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavalliseen elämäntapaan. Jaksottainen pidättyväisyys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai postovulaatiomenetelmät) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
• Lapsentekokykyisille naisille negatiivinen seerumin raskaus testin tulos seulontajakson aikana. Naisten, joita ei pidetä lapsentekokykyisinä, ei vaadita raskaustestiä
• Miehille: sopimus pysyä pidättyväisenä (pidättyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää kondomia, ja sopimus pidättäytyä luovuttamasta siemennestettä, kuten alla määritelty: Lapsentekokykyisten naiskumppaneiden tai raskaana olevien naiskumppaneiden kanssa miesten on pysyttävä pidättyväisinä tai käytettävä kondomia hoitojakson aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siemennestettä tänä aikana. Seksuaalisen pidättyväisyyden luotettavuutta tulisi arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavalliseen elämäntapaan. Jaksottainen pidättyväisyys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai postovulaatiomenetelmät) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseksi. Hedelmällisyyden säilyttämistä harkitsevat miespotilaat tulisi varastoida siemennestettä ennen tutkimushoitoa
• ARVIOITAVA VAIN OSA A:n SUORITTAMISEN JÄLKEEN OSA B:n HARKINTAA VARTEN: Ensilinjan monilääkehoito ruxolitinibi CHOP-hoidon kanssa suoritettuna
• ARVIOITAVA VAIN OSA A:n SUORITTAMISEN JÄLKEEN OSA B:n HARKINTAA VARTEN: Vastauksen dokumentointi (PR tai CR) Lugano-kriteerien mukaisesti edellisen 3 kuukauden aikana

• ARVIOITAVA VAIN OSA A:n SUORITTAMISEN JÄLKEEN OSA B:n HARKINTAA VARTEN: Kelpaamaton tai kieltäytyy konsolidoivasta autologisesta kantasolusiirrosta. Kelpaamattomuus määritellään seuraavasti:

  • Potilas katsotaan kelpaamattomaksi korkean annoksen kemoterapialle ja ASCT:lle lääkärin arvion perusteella

  • JA vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

    • Ikä ≥ 65 vuotta tai
    • Ikä ≥ 18 vuotta ja Hematopoietisten solusiirtojen erityinen komorbiditeetti-indeksi (HCT-CI) pistemäärä ≥ 3
• ARVIOITAVA VAIN OSA A:n SUORITTAMISEN JÄLKEEN OSA B:n HARKINTAA VARTEN: Toipuminen ≤ asteen 1 tai lähtötilaan kaikista aiempien hoitojen aiheuttamista myrkytyksistä, lukuun ottamatta perifeeristä neuropatiaa (toipuminen ≤ asteen 2) tai kaljuuntumista

Poissulkemiskriteerit:

• Vastu-aihe CHOP:n yksittäisiin komponentteihin tai jos ylimääräiset 6 sykliä antrasykliinihoitoa asettaisi potilaan ylittämään antrasykliinin elinikäisen kumulatiivisen annoksen (450 mg/m^2)

• Aikaisempi systeeminen hoito tai sädehoito T-solulymfoomalle, paitsi potilaat, jotka tarvitsevat lymfooman oireiden hallintaa seulonnan aikana, voivat saada steroideja seuraavalla tavalla:

  • Enintään 30 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa voidaan käyttää lymfooman oireiden hallintaan seulonnan aikana, mukaan lukien ennen vaiheen vahvistamista (ei sisälly pre-faasihoitoon). Jos glukokortikoidihoitoa tarvitaan kiireellisesti korkeammilla annoksilla lymfooman oireiden hallintaan ennen tutkimushoidon alkua, kasvainarvioinnit on suoritettava ennen > 30-100 mg/päivä prednisolonia tai vastaavan aloittamista. Prednisolonia > 30-100 mg/päivä tai vastaavaa voidaan antaa enintään 7 päivän ajan pre-faasihoitona. Jos potilaat ylittävät sallitun kortikosteroidiannoksen, potilaat voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen, edellyttäen että perustason kuvantaminen suoritetaan (tai toistetaan) korkeamman annoksen steroidikurssin jälkeen. Sallittu kortikosteroidiannostus nollataan kuvantamisesta eteenpäin, ja potilaat, jotka eivät ylitä sallittua kortikosteroidiannostusta kuvantamisesta tutkimushoidon aloittamiseen, voivat osallistua
• Aikaisempi elinsiirto
• Tunnettu historia siirroksesta
• Nykyinen aste > 1 perifeerinen neuropatia kliinisessä tutkimuksessa tai demyelinoiva muoto Charcot-Marie-Toothin taudista

• Historia muusta kasvaimesta, joka voisi vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, lukuun ottamatta pääasiantutkijan luvalla. Seuraavat ovat kelvollisia ilman erityistä poikkeusta:

  • Potilaat, joilla on historia parantavasti hoidetusta basal- tai squamous-solusyövästä tai ihon melanoomasta tai kohdunkaulan in situ-karsinoomasta milloin tahansa ennen tutkimusta, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on mikä tahansa kasvain, joka on hoidettu asianmukaisesti parantavasti ja kasvain on ollut remissiossa ilman hoitoa ≥ 2 vuotta ennen osallistumista, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on matala-asteinen, varhaisvaiheen eturauhassyöpä (Gleason-pisteet 6 tai alle, vaihe 1 tai 2) ilman hoitotarvetta milloin tahansa ennen tutkimusta, ovat kelvollisia
• Merkittävien, hallitsemattomien, samanaikaisten sairauksien todisteita, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien merkittävä sydän- ja verisuonitauti (kuten New York Heart Association luokan III tai IV sydäntauti, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epävakaat arytmiat tai epävakaa angina) tai keuhkosairaus (mukaan lukien obstruktiivinen keuhkosairaus ja historia bronchospasmista)
• Historia tromboosista, kuten aivohalvaus tai keuhkoembolia/syvä laskimotromboosi, viimeisen 6 kuukauden aikana
• Viimeaikainen suuri leikkaus (4 viikkoa ennen syklin 1 alkua), muuta kuin diagnoosia varten
• Historia tai läsnäolo poikkeavasta elektrokardiogrammista (EKG), joka on kliinisesti merkittävä tutkijan mielestä, mukaan lukien täydellinen vasemman haaran tukos, toisen- tai kolmannen asteen sydänblokki tai todiste aiemmasta sydäninfarktista viimeisen 6 kuukauden aikana

• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, loinen- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sienitartuntoja), joka vaatii systeemistä hoitoa. Potilaat voivat jatkaa seulontaa infektion hoidon aikana, mutta systeeminen hoito on suoritettava syklin 1 päivään 1 mennessä

  • Jos potilaalla on oireita/tunnusmerkkejä, jotka viittaavat vakavaan akuuttiin hengitystieinfektioon koronaviruksen 2 (SARS-CoV-2) aiheuttamana, potilaalla on oltava negatiivinen molekyylitesti (esim. polymeraasiketjureaktio [PCR]) tai 2 negatiivista antigeenitestiä vähintään 24 tunnin välein. Potilaat, jotka eivät täytä SARS-CoV-2-infektion kelpoisuuskriteerejä, on hylättävä seulonnassa, ja heitä voidaan seuloa uudelleen vain, jos seuraavat ehdot täyttyvät:
  • Vähintään 10 päivää ensimmäisestä positiivisesta testituloksesta on kulunut oireettomilla potilailla tai vähintään 10 päivää toipumisesta, joka määritellään kuumeen poistumiseksi ilman antipyreettien käyttöä ja oireiden parantumiseksi
• Nykyinen ja/tai historia aktiivisesta tuberkuloosista tai latentista tuberkuloosista

• Positiiviset testitulokset kroonisesta hepatiitti B -infektiosta (määritelty positiiviseksi hepatiitti B pintavasta-aine [HBsAg] serologiaksi):

  • Potilaat, joilla on okkultti tai aiempi hepatiitti B -infektio (määritelty positiiviseksi kokonaishepatiitti B ydin vasta-aine ja negatiivinen HBsAg), voidaan sisällyttää, jos hepatiitti B -virus (HBV) DNA on havaitsematon seulonnan aikana. Näiden potilaiden on suostuttava kuukausittaiseen DNA-testaukseen ja asianmukaiseen antiviraaliseen hoitoon laitoksen standardin mukaisesti

• Positiiviset testitulokset hepatiitti C:stä (hepatiitti C -virus [HCV] vasta-aine serologiatesti)

  • Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapolle (RNA)

• Historia hallitsemattomasta HIV:stä

  • Potilaat, joilla on tunnettu HIV-diagnoosi, on oltava havaitsematon viruskuorma ja oltava anti-retroviraalisessa hoidossa
• Tunnettu ihmisen T-solulymfotrooppivirus (HTLV) 1/2
• Hoitamaton latentti tuberkuloosi
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen keskushermoston lymfooma
• Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
• Oireileva tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen koliitti), keliakia (eli sprue), aiempi gastrektomia tai yläsuolen poisto tai mikä tahansa muu ruoansulatuskanavan häiriö tai vika, joka häiritsisi tutkimuslääkkeen (ruxolitinibi) imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai eritystä ja/tai altistaisi potilaan lisääntyneelle ruoansulatuskanavan myrkyllisyydelle
• Lääkkeiden käyttö tai ruokien nauttiminen, jotka ovat voimakkaita sytohromi P450 (CYP)3A:n indusoijia tai inhibiittoreita, on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimusväliintuloa. Potilaat, jotka (osallistumisen jälkeen) tarvitsevat voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin käyttöä sieni-/homeinfektion hoitoon, tarvitsevat annosvähennyksiä
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkittavia aineita
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuusnäkökohdista kliinisten menetelmien vuoksi
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenetelmiä (mukaan lukien noudattamiseen liittyvät toteutettavuus-/logistiikkaongelmat)