Ruxolitinib en association avec la chimiothérapie CHOP pour le traitement des lymphomes T-folliculaires auxiliaires ganglionnaires non traités

Critères d'inclusion :

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé.

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Avoir un indice de performance de 0-1 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (IP) au moment de l'inclusion. Les patients avec un indice de performance de 2 sur l'échelle ECOG dû à un lymphome peuvent être éligibles avec l'approbation du chercheur principal (CP)

• Lymphomes ganglionnaires à cellules T folliculaires auxiliaires (TFH) confirmés histologiquement. Les lymphomes ganglionnaires à cellules TFH englobent trois sous-types :

  • Lymphome T angio-immunoblastique (AITL) (Organisation mondiale de la santé [OMS]4R)/lymphome à cellules T folliculaires auxiliaires (lymphome TFH), type angio-immunoblastique (CIM)/lymphome ganglionnaire à cellules TFH, type angio-immunoblastique (OMS5)
  • Lymphome T périphérique ganglionnaire (PTCL) avec phénotype TFH (PTCL ganglionnaire, TFH) (OMS4R)/lymphome TFH, SAI (CIM)/lymphome ganglionnaire à cellules TFH, non autrement spécifié (SAI) (OMS5)
  • Lymphome T folliculaire (FTCL) (OMS4R)/lymphome TFH, type folliculaire (CIM)/lymphome ganglionnaire à cellules TFH, type folliculaire (OMS5)
• Doit être prévu de recevoir un traitement complet (6 cycles) de chimiothérapie selon la norme clinique de soins pour le lymphome ganglionnaire à cellules TFH non traité
• Avoir une maladie mesurable, comprenant au moins un site ganglionnaire mesurant 1,5 cm ou un site extraganglionnaire mesurant 1,0 cm dans sa plus grande dimension sur TDM ou TEP-FDG, ou une maladie limitée à la moelle osseuse (maladie uniquement trouvée sur biopsie de moelle osseuse)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50% sur scintigraphie cardiaque à acquisition multigatée (MUGA) ou échocardiographie cardiaque (ECHO)
• Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm³
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Plaquettes ≥ 100 000/mm³ (≥ 50 000/mm³ en cas d'infiltration médullaire par le lymphome ou d'hypersplénisme selon l'évaluation de l'investigateur)

• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 60 mL/min (le taux de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine [ClCr])

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle

• Bilirubine totale sérique ≤ 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)

  • (Les patients avec atteinte hépatique ou pancréatique documentée par le lymphome peuvent être inclus si la bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN. Les patients avec maladie de Gilbert documentée peuvent être inclus si la bilirubine totale ≤ 5,0 x LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les patients avec atteinte hépatique

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LSN

  • Note : sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (TTP) est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants, ou si le patient présente un anticorps antiphospholipide lors du bilan

• Temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,5 x LSN

  • Note : sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (TTP) est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants, ou si le patient présente un anticorps antiphospholipide lors du bilan
• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives ayant un taux d'échec ≤ 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette même période. Une femme est considérée en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≤ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou exigences locales. Exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec ≤ 1% par an : ligature des trompes bilatérale, stérilisation masculine, contraceptifs hormonaux inhibant l'ovulation, dispositifs intra-utérins libérant des hormones, et dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par ex., calendrier, ovulation, symptothermale, ou méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique pendant la période de dépistage. Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer ne sont pas tenues de faire un test de grossesse.
• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous : Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par ex., calendrier, ovulation, symptothermale, ou méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes acceptables pour prévenir l'exposition au médicament. Les patients masculins envisageant une préservation de la fertilité doivent congeler leur sperme avant le traitement de l'étude.
• À ÉVALUER APRÈS L'ACHÈVEMENT DE LA PARTIE A POUR LA CONSIDÉRATION DE LA PARTIE B UNIQUEMENT : Achèvement d'une chimiothérapie de première ligne multi-agents avec ruxolitinib et CHOP
• À ÉVALUER APRÈS L'ACHÈVEMENT DE LA PARTIE A POUR LA CONSIDÉRATION DE LA PARTIE B UNIQUEMENT : Documentation d'une réponse (RP ou RC) selon les critères de Lugano dans les 3 mois précédents

• À ÉVALUER APRÈS L'ACHÈVEMENT DE LA PARTIE A POUR LA CONSIDÉRATION DE LA PARTIE B UNIQUEMENT : Inéligibilité ou refus d'une transplantation autologue de cellules souches consolidative. L'inéligibilité est définie par :

  • Patient jugé inéligible pour une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches autologues basée sur l'évaluation du médecin

  • ET au moins un des critères suivants :

    • Âge ≥ 65 ans ou
    • Âge ≥ 18 ans et score de l'indice de comorbidité spécifique à la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT-CI) ≥ 3
• À ÉVALUER APRÈS L'ACHÈVEMENT DE LA PARTIE A POUR LA CONSIDÉRATION DE LA PARTIE B UNIQUEMENT : Récupération jusqu'à ≤ grade 1 ou au niveau de base pour toute toxicité due aux traitements antérieurs, à l'exception de la neuropathie périphérique (récupération jusqu'à ≤ grade 2) ou de l'alopécie

Critères d'exclusion :

• Contre-indication à l'un des composants individuels du CHOP, ou si la réception de 6 cycles supplémentaires d'anthracycline placerait le patient au-dessus de la dose cumulative à vie d'anthracycline (450 mg/m²)

• Traitement systémique antérieur ou radiothérapie pour un lymphome T, sauf pour les patients nécessitant un contrôle des symptômes du lymphome pendant le dépistage, qui peuvent recevoir des stéroïdes de la manière suivante :

  • Jusqu'à 30 mg/jour de prednisone ou équivalent peut être utilisé pour le contrôle des symptômes du lymphome pendant le dépistage, y compris avant la finalisation du staging (non inclus dans le traitement pré-phase). Si un traitement glucocorticoïde à doses plus élevées est urgemment nécessaire pour le contrôle des symptômes du lymphome avant le début du traitement de l'étude, les évaluations tumorales doivent être complétées avant l'initiation de > 30-100 mg/jour de prednisone ou équivalent. La prednisone > 30-100 mg/jour ou équivalent peut être administrée pendant un maximum de 7 jours comme traitement pré-phase. Si les patients dépassent la dose autorisée de corticostéroïdes, ils peuvent toujours être éligibles pour l'étude à condition qu'une imagerie de base soit effectuée (ou répétée) après l'achèvement du traitement à dose plus élevée de stéroïdes. La dose autorisée de corticostéroïdes est réinitialisée à partir du moment de l'imagerie, et les patients qui ne dépassent pas la dose autorisée de corticostéroïdes du moment de l'imagerie jusqu'à l'initiation du traitement de l'étude peuvent s'inscrire.
• Transplantation d'organe antérieure
• Antécédents connus de cirrhose
• Neuropathie périphérique actuelle de grade > 1 à l'examen clinique ou maladie de Charcot-Marie-Tooth de forme démyélinisante

• Antécédents d'autre malignité qui pourraient affecter la conformité au protocole ou l'interprétation des résultats, sauf avec la permission du chercheur principal. Les suivants sont éligibles sans dérogation spécifique :

  • Les patients avec antécédents de carcinome basocellulaire ou squameux traité à visée curative ou de mélanome de la peau ou de carcinome in situ du col de l'utérus à tout moment avant l'étude sont éligibles.
  • Les patients avec toute malignité traitée de manière appropriée à visée curative et la malignité est en rémission sans traitement pendant ≥ 2 ans avant l'inclusion sont éligibles.
  • Les patients avec cancer de la prostate de bas grade, stade précoce (score de Gleason 6 ou moins, stade 1 ou 2) sans nécessité de traitement à tout moment avant l'étude sont éligibles.
• Preuve de maladies concomitantes significatives, non contrôlées, qui pourraient affecter la conformité au protocole ou l'interprétation des résultats, y compris maladie cardiovasculaire significative (comme une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, arythmies instables, ou angine instable) ou maladie pulmonaire (y compris maladie pulmonaire obstructive et antécédents de bronchospasme)
• Antécédents de thrombose, comme un accident vasculaire cérébral ou une embolie pulmonaire/thrombose veineuse profonde, dans les 6 derniers mois
• Chirurgie majeure récente (dans les 4 semaines avant le début du cycle 1), autre que pour diagnostic
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal cliniquement significatif selon l'opinion de l'investigateur, incluant un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré, ou des signes d'infarctus du myocarde antérieur dans les 6 derniers mois

• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre connue et active (excluant les infections fongiques des lits des ongles) nécessitant un traitement systémique. Les patients peuvent poursuivre le dépistage pendant le traitement de l'infection, mais le traitement systémique doit être terminé au jour 1 du cycle 1.

  • Si un patient présente des signes/symptômes évocateurs d'une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), le patient doit avoir un test moléculaire négatif (par ex., réaction en chaîne par polymérase [PCR]) ou 2 résultats de test antigénique négatifs à au moins 24 heures d'intervalle. Les patients qui ne répondent pas aux critères d'éligibilité d'infection SARS-CoV-2 doivent être exclus du dépistage et ne peuvent être redépistés que si les conditions suivantes sont remplies :
  • Au moins 10 jours se sont écoulés depuis le premier résultat de test positif pour les patients asymptomatiques ou au moins 10 jours depuis la guérison, définie comme la résolution de la fièvre sans utilisation d'antipyrétiques et l'amélioration des symptômes.
• Actuellement et/ou antécédents de tuberculose active ou tuberculose latente

• Résultats de test positifs pour une infection chronique par l'hépatite B (définie comme une sérologie positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) :

  • Les patients avec infection hépatite B occulte ou antérieure (définie comme anticorps total anti-core de l'hépatite B positif et HBsAg négatif) peuvent être inclus si l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) est indétectable au moment du dépistage. Ces patients doivent être disposés à subir un test ADN mensuel et un traitement antiviral approprié selon la norme institutionnelle.

• Résultats de test positifs pour l'hépatite C (test de sérologie des anticorps du virus de l'hépatite C [VHC])

  • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

• Antécédents de VIH non contrôlé

  • Les patients avec diagnostic connu de VIH doivent avoir une charge virale indétectable et être sous traitement antirétroviral.
• Virus lymphotrope T humain (HTLV) 1/2 connu
• Tuberculose latente non traitée
• Patients avec lymphome actif connu du système nerveux central
• Grossesse ou allaitement ou intention de devenir enceinte pendant l'étude
• Maladie inflammatoire de l'intestin symptomatique (par ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse), maladie cœliaque (c.-à-d., sprue), gastrectomie antérieure ou ablation de l'intestin supérieur, ou tout autre trouble ou défaut gastro-intestinal qui interférerait avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament de l'étude (ruxolitinib) et/ou prédisposerait le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale
• L'utilisation de médicaments ou la consommation d'aliments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A doit être interrompue au moins 2 semaines avant l'intervention de l'étude. Les patients qui (après l'inscription) nécessitent l'utilisation d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 pour traiter une infection fongique/moisissure nécessiteront des réductions de dose.
• Participants recevant d'autres agents expérimentaux
• Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de préoccupations de sécurité liées aux procédures cliniques
• Participants potentiels qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)