Ruxolitinib in Kombination mit CHOP-Chemotherapie zur Behandlung von unbehandelten nodal T-Follikel-Helferzell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, die schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben

• Dokumentierte Einwilligungserklärung des Teilnehmers und/oder des gesetzlichen Vertreters nach Aufklärung.

  • Einwilligungsfähigkeit, sofern angemessen, wird gemäß den Richtlinien der Institution eingeholt
• Am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung ≥ 18 Jahre alt sein
• Zum Zeitpunkt der Einschreibung einen Leistungsstatus von 0-1 auf der ECOG-Skala (Eastern Cooperative Oncology Group) (PS) aufweisen. Patienten mit einem Leistungsstatus von 2 auf der ECOG-Skala aufgrund eines Lymphoms können mit Zustimmung des Hauptprüfers (PI) teilnahmeberechtigt sein

• Histologisch bestätigte nodale T-follikuläre Helferzell-Lymphome (TFH-Lymphome). Nodale TFH-Lymphome umfassen drei Subtypen:

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)(WHO4R)/TFH-Lymphom, angioimmunoblastischer Typ (ICC)/nodales TFH-Zell-Lymphom, angioimmunoblastischer Typ (WHO5)
  • Nodales peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL) mit TFH-Phänotyp (nodales PTCL, TFH)(WHO4R)/TFH-Lymphom, NOS (ICC)/nodales TFH-Zell-Lymphom, nicht näher spezifiziert (NOS) (WHO5)
  • Follikuläres T-Zell-Lymphom (FTCL)(WHO4R)/TFH-Lymphom, follikulärer Typ (ICC)/nodales TFH-Zell-Lymphom, follikulärer Typ (WHO5)
• Muss geplant sein, eine vollständige Chemoimmuntherapie (6 Zyklen) gemäß dem klinischen Standard für unbehandelte nodale TFH-Lymphome zu erhalten
• Messbare Erkrankung aufweisen, einschließlich mindestens einer nodal gelegenen Läsion mit ≥ 1,5 cm oder einer extranodal gelegenen Läsion mit ≥ 1,0 cm in der längsten Ausdehnung im CT oder FDG-PET oder ausschließliches Knochenmarkbefall (Erkrankung nur in der Knochenmarkbiopsie nachgewiesen)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% im MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition) oder in der Echokardiographie (ECHO)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³
• Hämoglobin ≥ 8 g/dL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mm³ (≥ 50.000/mm³ bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom oder Hypersplenismus nach Einschätzung des Prüfers)

• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann ebenfalls anstelle der Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte gemäß dem institutionellen Standard berechnet werden

• Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x obere Normgrenze (ULN)

  • (Patienten mit dokumentierter Leber- oder Pankreasbeteiligung durch das Lymphom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN ist. Patienten mit dokumentiertem Morbus Gilbert können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 5,0 x ULN ist) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3,0 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN

  • Hinweis: es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung der Antikoagulanzien liegt, oder bei der Untersuchung wurde beim Patienten ein Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

  • Hinweis: es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung der Antikoagulanzien liegt, oder bei der Untersuchung wurde beim Patienten ein Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Einverständnis, enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von ≤ 1% pro Jahr während der Behandlungsphase und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden. Frauen müssen in diesem Zeitraum auf die Spende von Eizellen verzichten. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, noch nicht die Postmenopause erreicht hat (≤ 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als die Menopause) und keine chirurgische Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) durchgeführt wurde. Die Definition der Gebärfähigkeit kann an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagerrate von ≤ 1% pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulations-Methoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests während der Screening-Phase. Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, benötigen keinen Schwangerschaftstest.
• Für Männer: Einverständnis, enthaltsam zu bleiben (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder ein Kondom zu verwenden, und Einverständnis, auf die Samenspende zu verzichten, wie folgt definiert: Bei gebärfähigen oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsphase und für mindestens 4 Monate nach der letzten Behandlung enthaltsam bleiben oder ein Kondom verwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf die Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulations-Methoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Methoden, um eine Arzneimittelexposition zu verhindern. Männliche Patienten, die die Fruchtbarkeit erhalten möchten, sollten vor Studienbeginn Sperma einfrieren lassen.
• NUR ZUR BEWERTUNG NACH ABSCHLUSS VON TEIL A FÜR DIE BERÜCKSICHTIGUNG FÜR TEIL B: Abschluss einer Erstlinien-Mehrfach-Chemotherapie mit Ruxolitinib und CHOP
• NUR ZUR BEWERTUNG NACH ABSCHLUSS VON TEIL A FÜR DIE BERÜCKSICHTIGUNG FÜR TEIL B: Dokumentation eines Ansprechens (PR oder CR) gemäß Lugano-Kriterien innerhalb der letzten 3 Monate

• NUR ZUR BEWERTUNG NACH ABSCHLUSS VON TEIL A FÜR DIE BERÜCKSICHTIGUNG FÜR TEIL B: Nicht geeignet für oder Ablehnung einer konsolidierenden autologen Stammzelltransplantation. Nichteignung ist definiert durch:

  • Patient wird nach Einschätzung des Arztes als nicht geeignet für eine Hochdosis-Chemotherapie und ASCT eingestuft

  • UND mindestens eines der folgenden Kriterien:

    • Alter ≥ 65 Jahre oder
    • Alter ≥ 18 Jahre und HCT-spezifischer Komorbiditätsindex (HCT-CI) Score ≥ 3
• NUR ZUR BEWERTUNG NACH ABSCHLUSS VON TEIL A FÜR DIE BERÜCKSICHTIGUNG FÜR TEIL B: Erholung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert für alle Toxizitäten aufgrund vorheriger Behandlungen, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie (Erholung auf ≤ Grad 2) oder Alopezie

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation für eine der einzelnen Komponenten von CHOP oder wenn die Gabe von zusätzlichen 6 Zyklen Anthrazyklin den Patienten über die lebenslange kumulative Anthrazyklin-Dosis (450 mg/m²) bringen würde

• Vorherige systemische Behandlung oder Bestrahlung für ein T-Zell-Lymphom, außer bei Patienten, die während des Screenings eine Lymphomsymptomkontrolle benötigen, dürfen Steroide wie folgt erhalten:

  • Bis zu 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent können zur Lymphomsymptomkontrolle während des Screenings verwendet werden, einschließlich vor Abschluss des Stagings (nicht als Teil der Vorphasenbehandlung). Wenn dringend eine höher dosierte Glukokortikoidbehandlung zur Lymphomsymptomkontrolle vor Beginn der Studienbehandlung erforderlich ist, müssen Tumorbewertungen vor Beginn von > 30-100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent abgeschlossen sein. Prednison > 30-100 mg/Tag oder Äquivalent kann maximal 7 Tage als Vorphasenbehandlung gegeben werden. Wenn Patienten die erlaubte Kortikosteroiddosierung überschreiten, können sie dennoch für die Studie geeignet sein, sofern die Basisbildgebung (oder Wiederholung) nach Abschluss des höher dosierten Steroidkurses durchgeführt wird. Die erlaubte Kortikosteroiddosierung wird ab dem Zeitpunkt der Bildgebung neu gesetzt, und Patienten, die ab dem Zeitpunkt der Bildgebung bis zum Beginn der Studienbehandlung die erlaubte Kortikosteroiddosierung nicht überschreiten, können eingeschlossen werden.
• Vorherige Organtransplantation
• Bekannte Leberzirrhose in der Anamnese
• Derzeitige periphere Neuropathie > Grad 1 bei klinischer Untersuchung oder demyelinisierende Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit

• Anamnese einer anderen Malignität, die die Protokollcompliance oder die Ergebnisinterpretation beeinträchtigen könnte, außer mit Genehmigung des Hauptprüfers. Folgende sind ohne spezielle Ausnahme teilnahmeberechtigt:

  • Patienten mit einer Anamnese von kurativ behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen oder Melanomen der Haut oder einem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses zu jedem Zeitpunkt vor der Studie sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten mit jeglicher Malignität, die angemessen mit kurativer Intention behandelt wurde und die Malignität seit ≥ 2 Jahren vor der Einschreibung ohne Behandlung in Remission ist, sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten mit niedriggradigem, frühem Prostatakarzinom (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2) ohne Therapiebedarf zu jedem Zeitpunkt vor der Studie sind teilnahmeberechtigt
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Protokollcompliance oder die Ergebnisinterpretation beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (wie NYHA-Klasse III oder IV Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina) oder Lungenerkrankungen (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Anamnese)
• Anamnese von Thrombosen, wie Schlaganfall oder Lungenembolie/tiefe Venenthrombose, innerhalb der letzten 6 Monate
• Kürzlich durchgeführte größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1), außer zu diagnostischen Zwecken
• Anamnese oder Vorliegen eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Meinung des Prüfers klinisch signifikant ist, einschließlich komplettem Linksschenkelblock, AV-Block II. oder III. Grades oder Hinweisen auf einen vorangegangenen Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten

• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten), die eine systemische Behandlung erfordert. Patienten können während der Behandlung einer Infektion mit dem Screening fortfahren, aber die systemische Behandlung muss bis Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein.

  • Wenn ein Patient Anzeichen/Symptome einer SARS-CoV-2-Infektion aufweist, muss der Patient einen negativen molekularen Test (z.B. PCR) oder 2 negative Antigentestergebnisse im Abstand von mindestens 24 Stunden haben. Patienten, die die SARS-CoV-2-Infektion-Eignungskriterien nicht erfüllen, müssen gescreent werden und dürfen nur erneut gescreent werden, wenn folgendes erfüllt ist:
  • Mindestens 10 Tage seit dem ersten positiven Testergebnis bei asymptomatischen Patienten oder mindestens 10 Tage seit der Genesung, definiert als Fieberfreiheit ohne Antipyretika und Besserung der Symptome
• Aktuelle und/oder Anamnese von aktiver Tuberkulose oder latenter Tuberkulose

• Positive Testergebnisse für chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Serologie):

  • Patienten mit okkulter oder vorangegangener Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper und negative HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn die HBV-DNA zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, monatliche DNA-Tests und gegebenenfalls eine antivirale Therapie gemäß institutionellem Standard durchzuführen

• Positive Testergebnisse für Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-Serologietest)

  • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist

• Anamnese von unkontrolliertem HIV

  • Patienten mit bekannter HIV-Diagnose müssen eine nicht nachweisbare Viruslast haben und eine antiretrovirale Therapie erhalten
• Bekanntes humanes T-lymphotropes Virus (HTLV) 1/2
• Unbehandelte latente Tuberkulose
• Patienten mit bekanntem aktivem ZNS-Lymphom
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie
• Symptomatische chronisch-entzündliche Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie (Sprue), vorangegangene Gastrektomie oder obere Darmresektion oder jegliche andere gastrointestinale Störung oder Anomalie, die die Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des Studienmedikaments (Ruxolitinib) beeinträchtigen und/oder das Subjekt einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Toxizität aussetzen würde
• Die Einnahme von Medikamenten oder der Verzehr von Lebensmitteln, die starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)3A sind, muss mindestens 2 Wochen vor Studienintervention abgesetzt werden. Patienten, die (nach Einschreibung) einen starken CYP3A4-Inhibitor zur Behandlung einer Pilz-/Schimmelpilzinfektion benötigen, benötigen Dosisreduktionen
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten
• Jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken hinsichtlich der klinischen Verfahren kontraindiziert
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Machbarkeit/Logistik)