Ruxolitinib i kombination med CHOP-kemoterapi til behandling af ubehandlede nodale T-folliculære hjælpecellelymfomer

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.

  • Samtykke (assent), når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Have en performance status på 0-1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen (PS) ved indmeldelsen. Patienter med en performance status på 2 på ECOG skalaen på grund af lymfom kan være berettigede med hovedforskerens (PI) godkendelse

• Histologisk bekræftet nodal T-follikulær hjælper (TFH) celle lymfom. Nodale TFH celle lymfomer omfatter tre undertyper:

  • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)(World Health Organization [WHO]4R)/follikulært hjælper T-celle lymfom (TFH lymfom), angioimmunoblastisk type (ICC)/nodalt TFH celle lymfom, angioimmunoblastisk-type (WHO5)
  • Nodalt perifert T-celle lymfom (PTCL) med TFH-fænotype (nodalt PTCL, TFH)(WHO4R)/TFH lymfom, NOS (ICC)/nodalt TFH celle lymfom, ikke nærmere specificeret (NOS) (WHO5)
  • Follikulært T-celle lymfom (FTCL)(WHO4R)/TFH lymfom, follikulær type (ICC)/ nodalt TFH celle lymfom, follikulær-type (WHO5)
• Skal være planlagt til at modtage fuld kursus (6 cyklusser) kemoimmunterapi i henhold til klinisk standardbehandling for ubehandlet nodal TFH celle lymfom
• Have målebar sygdom, inklusive mindst 1 nodal lokalisation målt til 1,5 cm eller 1 ekstranodal lokalisation målt til 1,0 cm i længste dimension på CT eller FDG-PET eller kun marv-sygdom (sygdom kun fundet på knoglemarvsbiopsi)
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% på kardial multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller kardial echocardiogram (ECHO)
• Absolut neutrofil count (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
• Thrombocytter ≥ 100.000/mm^3 (≥ 50.000/mm^3 i tilfælde af marvinfiltration af lymfom eller hypersplenisme efter forskerens vurdering)

• Målt eller beregnet kreatinin clearance ≥ 60 mL/min (glomerulær filtrationsrate [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin clearance [CrCl])

  • Kreatinin clearance bør beregnes i henhold til institutionel standard

• Serum totalt bilirubin ≤ 2,0 x øvre grænseværdi (ULN)

  • (Patienter med dokumenteret lever- eller pankreasinvolvering med lymfom kan inddrages, hvis totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN. Patienter med dokumenteret Gilberts sygdom kan inddrages, hvis totalt bilirubin ≤ 5,0 x ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinværdier > 1,5 ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamat oxaloacetat transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for patienter med leverinvolvering

• International normaliseret ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 x ULN

  • Bemærk: medmindre patienten modtager antikoagulant terapi, så længe PT eller partiel thromboplastin tid (PTT) er inden for terapeutisk område for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia, eller patienten har vist sig at have et antiphospholipid antistof ved udredning

• Aktiveret partiel thromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

  • Bemærk: medmindre patienten modtager antikoagulant terapi, så længe PT eller partiel thromboplastin tid (PTT) er inden for terapeutisk område for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia, eller patienten har vist sig at have et antiphospholipid antistof ved udredning
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på ≤ 1% pr. år i løbet af behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter sidste dosis af studiemedicin. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausaltilstand (≤ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden identificeret årsag andet end menopause) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). Definitionen af fødedygtig alder kan tilpasses for at være i overensstemmelse med lokale retningslinjer eller krav. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på ≤ 1% pr. år inkluderer bilateral tubal ligatur, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonafladende spiraler og kobberspiraler. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller post-ægløsningsmetoder) og udtrækning er ikke acceptable præventionsmetoder
• For kvinder i den fødedygtige alder, et negativt serum graviditetstestresultat i screeningsperioden. Kvider, der anses for ikke at være i den fødedygtige alder, kræves ikke at have en graviditetstest
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller bruge kondom og aftale om at afholde sig fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter sidste behandling. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller post-ægløsningsmetoder) og udtrækning er ikke acceptable metoder til at forhindre lægemidelseksponering. Mandlige patienter, der overvejer bevarelse af fertilitet, bør opbevare sæd før studiemedicin
• SKAL VURDERES EFTER FÆRDIGGØRELSE AF DEL A KUN FOR OVERVEJELSE TIL DEL B: Færdiggørelse af første-linje multikemoterapi med ruxolitinib med CHOP
• SKAL VURDERES EFTER FÆRDIGGØRELSE AF DEL A KUN FOR OVERVEJELSE TIL DEL B: Dokumentation af respons (PR eller CR) ifølge Lugano-kriterier inden for de foregående 3 måneder

• SKAL VURDERES EFTER FÆRDIGGØRELSE AF DEL A KUN FOR OVERVEJELSE TIL DEL B: Uegnet til eller afviser konsoliderende autolog stamcelletransplantation. Uegnethed defineres af:

  • Patienten anses for uegnet til højdosis kemoterapi og ASCT baseret på lægens vurdering

  • OG mindst et af følgende kriterier:

    • Alder ≥ 65 år eller
    • Alder ≥ 18 år og Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI) score ≥ 3
• SKAL VURDERES EFTER FÆRDIGGØRELSE AF DEL A KUN FOR OVERVEJELSE TIL DEL B: Tilbagegang til ≤ grad 1 eller baseline for eventuelle toksiciteter på grund af tidligere behandlinger, med undtagelse af perifer neuropati (tilbagegang til ≤ grad 2) eller alopeci

Eksklusionskriterier:

• Kontraindikation mod nogen af de enkelte komponenter i CHOP, eller hvis modtagelse af yderligere 6 cyklusser af anthracyclin ville placere patienten over den livstidsakkumulerede dosis af anthracyclin (450 mg/m^2)

• Tidligere systemisk behandling eller strålebehandling for T-celle lymfom, undtagen for patienter, der kræver lymfomsymptomkontrol under screening, kan modtage steroider på følgende måde:

  • Op til 30 mg/dag af prednison eller ækvivalent kan bruges til lymfomsymptomkontrol under screening, inklusive før finalisering af stadieinddeling (ikke inkluderet som en del af pre-fase behandling). Hvis glukokortikoidbehandling er akut nødvendig i højere doser til lymfomsymptomkontrol før start af studiemedicin, skal tumorvurderinger være afsluttet før start af > 30-100 mg/dag af prednison eller ækvivalent. Prednison > 30-100 mg/dag eller ækvivalent kan gives i maksimalt 7 dage som en pre-fase behandling. Hvis patienter overskrider den tilladte dosis af kortikosteroider, kan patienter stadig være berettigede til undersøgelsen, forudsat at baseline billeddannelse udføres (eller gentages) efter afslutning af kursus med højere dosis steroider. Tilladt kortikosteroiddosis nulstilles fra billeddannelsespunktet og fremad, og patienter, der ikke overskrider den tilladte kortikosteroiddosis fra billeddannelsespunktet til start af studiemedicin, kan indmeldes
• Tidligere organtransplantation
• Kendt historie med cirrose
• Nuværende grad > 1 perifer neuropati ved klinisk undersøgelse eller demyeliniserende form af Charcot-Marie-Tooth sygdom

• Historie med anden malignitet, der kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, undtagen med tilladelse fra hovedforskeren. Følgende er berettigede uden specifik dispensation:

  • Patienter med en historie med kurativt behandlet basal eller squamøs cellecarcinom eller melanom i huden eller in situ carcinoma i cervix til enhver tid før undersøgelsen er berettigede
  • Patienter med enhver malignitet passende behandlet med kurativt hensigt, og maligniteten har været i remission uden behandling i ≥ 2 år før indmeldelsen er berettigede
  • Patienter med lavgradet, tidligstadiet prostatacancer (Gleason score 6 eller derunder, stadium 1 eller 2) uden krav til terapi til enhver tid før undersøgelsen er berettigede
• Evidens for signifikant, ukontrolleret, samtidig sygdom, der kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, inklusive signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina) eller lungesygdom (inklusive obstruktiv lungesygdom og historie med bronkospasme)
• Historie med trombose, såsom slagtilfælde eller lungeemboli/dyb venetrombose, inden for de sidste 6 måneder
• Nylig større kirurgi (inden for 4 uger før start af cyklus 1), andet end til diagnose
• Historie eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (ECG), der er klinisk signifikant i forskerens mening, inklusive komplet venstre bundgrenblok, anden- eller tredjegrads hjerteblok eller evidens for tidligere myokardieinfarkt i de sidste 6 måneder

• Kendt aktiv bakteriell, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitær eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglebånd), der kræver systemisk behandling. Patienter kan fortsætte med screening under behandling for infektion, men systemisk behandling skal være afsluttet inden cyklus 1 dag 1

  • Hvis en patient har tegn/symptomer, der tyder på svær akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion, skal patienten have en negativ molekylær (f.eks. polymerase chain reaction [PCR]) test eller 2 negative antigentestresultater med mindst 24 timers mellemrum. Patienter, der ikke opfylder SARS-CoV-2 infektion berettigelseskriterier, skal screen-failes og kan kun gen-screenes, hvis følgende er opfyldt:
  • Mindst 10 dage siden første positive testresultat er gået hos asymptomatiske patienter eller mindst 10 dage siden bedring, defineret som opløsning af feber uden brug af antipyretika og forbedring af symptomer
• Nuværende og/eller historie med aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose

• Positive testresultater for kronisk hepatitis B infektion (defineret som positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] serologi):

  • Patienter med okkult eller tidligere hepatitis B infektion (defineret som positiv total hepatitis B kerneantistof og negativ HBsAg) kan inkluderes, hvis hepatitis B virus (HBV) DNA er umålelig på tidspunktet for screening. Disse patienter skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-testning og passende antiviral terapi som angivet af institutionel standard

• Positive testresultater for hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof serologitestning)

  • Patienter positive for HCV-antistof er kun berettigede, hvis polymerase chain reaction (PCR) er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA)

• Historie med ukontrolleret HIV

  • Patienter med kendt diagnose af HIV skal have umålelig viral belastning og være på antiretroviral terapi
• Kendt human T-celle lymfotropisk virus (HTLV) 1/2
• Ubehandlet latent tuberkulose
• Patienter med kendt aktiv centralnervesystem lymfom
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsen
• Symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis), cøliaki (dvs. sprue), tidligere gastrektomi eller fjernelse af øvre tarm, eller enhver anden gastrointestinal lidelse eller defekt, der ville forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af studiemedicinen (ruxolitinib) og/eller disponere forsøgspersonen for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet
• Brug af medicin eller indtagelse af fødevarer, der er stærke induktorer eller hæmmere af cytochrom P450 (CYP)3A, skal ophøre mindst 2 uger før studieintervention. Patienter, der (efter indmeldelse) kræver brug af en stærk CYP3A4-hæmmer til behandling af en svampe/mug-infektion, vil kræve dosisreduktioner
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Enhver anden tilstand, der efter forskerens skøn ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsbekymringer med kliniske procedurer
• Prospektive deltagere, der efter forskerens mening muligvis ikke kan overholde alle studieprocedurer (inklusive overholdelsesproblemer relateret til gennemførlighed/logistik)