Ruksolitynib w skojarzeniu z chemioterapią CHOP w leczeniu nieleczonych węzłowych chłoniaków z komórek T-folikularnych pomocniczych

Kryteria włączenia:

• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody

• Dokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnego przedstawiciela.

  • Zgoda, gdy jest to właściwe, będzie uzyskiwana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Stan sprawności 0-1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) w momencie rekrutacji. Pacjenci ze stanem sprawności 2 w skali ECOG z powodu chłoniaka mogą być kwalifikowani za zgodą głównego badacza (PI)

• Histologicznie potwierdzony węzłowy chłoniak z komórek T pomocniczych pęcherzykowych (TFH). Węzłowe chłoniaki z komórek TFH obejmują trzy podtypy:

  • Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T (AITL) (Światowa Organizacja Zdrowia [WHO]4R)/chłoniak z komórek T pomocniczych pęcherzykowych (TFH), typ angioimmunoblastyczny (ICC)/węzłowy chłoniak z komórek TFH, typ angioimmunoblastyczny (WHO5)
  • Węzłowy obwodowy chłoniak z komórek T (PTCL) z fenotypem TFH (węzłowy PTCL, TFH) (WHO4R)/chłoniak TFH, NOS (ICC)/węzłowy chłoniak z komórek TFH, nieokreślony inaczej (NOS) (WHO5)
  • Chłoniak pęcherzykowy z komórek T (FTCL) (WHO4R)/chłoniak TFH, typ pęcherzykowy (ICC)/węzłowy chłoniak z komórek TFH, typ pęcherzykowy (WHO5)
• Musi być planowany pełny cykl (6 cykli) chemioimmunoterapii zgodnie z klinicznym standardem postępowania w przypadku nieleczonego węzłowego chłoniaka z komórek TFH
• Posiadać mierzalną chorobę, w tym co najmniej 1 miejsce węzłowe o wymiarze 1,5 cm lub 1 miejsce pozawęzłowe o wymiarze 1,0 cm w najdłuższym wymiarze w TK lub FDG-PET lub chorobę wyłącznie szpikową (choroba stwierdzona tylko w biopsji szpiku kostnego)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu wielozakresowej akwizycji serca (MUGA) lub echokardiografii serca (ECHO)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Płytki krwi ≥ 100 000/mm^3 (≥ 50 000/mm^3 w przypadku nacieku szpiku przez chłoniaka lub hipersplenizmu według oceny badacza)

• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również użyty zamiast klirensu kreatyniny [CrCl])

  • Klirens kreatyniny powinien być obliczony zgodnie ze standardem instytucji

• Stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy ≤ 2,0 x górna granica normy (ULN)

  • (Pacjenci z udokumentowanym zajęciem wątroby lub trzustki przez chłoniaka mogą być włączeni, jeśli całkowita bilirubina ≤ 3,0 x ULN. Pacjenci z udokumentowaną chorobą Gilberta mogą być włączeni, jeśli całkowita bilirubina ≤ 5,0 x ULN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN dla pacjentów ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 ULN
• Asparaginianowa aminotransferaza (AST) (glutaminian szczawiooctowy transaminaza w surowicy [SGOT]) i alaninowa aminotransferaza (ALT) (glutaminian pirogronowy transaminaza w surowicy [SGPT]) ≤ 3,0 x ULN LUB ≤ 5 x ULN dla pacjentów z zajęciem wątroby

• Zmierzony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN

  • Uwaga: chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów, lub u pacjenta stwierdzono przeciwciała antyfosfolipidowe w badaniach

• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

  • Uwaga: chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów, lub u pacjenta stwierdzono przeciwciała antyfosfolipidowe w badaniach
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na powstrzymanie się od stosunków płciowych (wstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi ≤ 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce leczenia badawczego. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Kobieta jest uważana za będącą w wieku rozrodczym, jeśli ma miesiączkę, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≤ 12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszła sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy). Definicja wieku rozrodczego może być dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań. Przykłady metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia ≤ 1% rocznie obejmują obustronną podwiązkę jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, hormonalne wkładki domaciczne i miedziane wkładki domaciczne. Wiarygodność powstrzymania się od stosunków płciowych powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i preferowanego oraz zwyczajowego stylu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) oraz stosunek przerywany nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Dla kobiet w wieku rozrodczym, ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w okresie badań przesiewowych. Kobiety, które nie są uważane za będące w wieku rozrodczym, nie muszą wykonywać testu ciążowego
• Dla mężczyzn: zgoda na powstrzymanie się od stosunków płciowych (wstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższą definicją: W przypadku partnerek w wieku rozrodczym lub ciężarnych partnerek, mężczyźni muszą powstrzymywać się od stosunków płciowych lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą powstrzymywać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność powstrzymania się od stosunków płciowych powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i preferowanego oraz zwyczajowego stylu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) oraz stosunek przerywany nie są akceptowanymi metodami zapobiegania ekspozycji na lek. Pacjenci płci męskiej rozważający zachowanie płodności powinni zdeponować nasienie przed leczeniem badawczym
• DO OCENY PO ZAKOŃCZENIU CZĘŚCI A, TYLKO DO ROZWAŻENIA DLA CZĘŚCI B: Ukończenie pierwszoliniowej wielolekowej chemioterapii z ruxolitynibem z CHOP
• DO OCENY PO ZAKOŃCZENIU CZĘŚCI A, TYLKO DO ROZWAŻENIA DLA CZĘŚCI B: Udokumentowanie odpowiedzi (PR lub CR) według kryteriów Lugano w ciągu ostatnich 3 miesięcy

• DO OCENY PO ZAKOŃCZENIU CZĘŚCI A, TYLKO DO ROZWAŻENIA DLA CZĘŚCI B: Niekwalifikowalność do lub odmowa konsolidacyjnej autologicznej transplantacji komórek macierzystych. Niekwalifikowalność jest definiowana jako:

  • Pacjent uznany za niekwalifikowalnego do chemioterapii wysokimi dawkami i ASCT na podstawie oceny lekarza

  • ORAZ co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

    • Wiek ≥ 65 lat lub
    • Wiek ≥ 18 lat i wynik wskaźnika współchorobowości specyficznego dla transplantacji komórek krwiotwórczych (HCT-CI) ≥ 3
• DO OCENY PO ZAKOŃCZENIU CZĘŚCI A, TYLKO DO ROZWAŻENIA DLA CZĘŚCI B: Powrót do ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej dla jakichkolwiek toksyczności spowodowanych wcześniejszymi leczeniami, z wyjątkiem neuropatii obwodowej (powrót do ≤ stopnia 2) lub łysienia

Kryteria wykluczenia:

• Przeciwwskazanie do jakiegokolwiek składnika CHOP, lub jeśli podanie dodatkowych 6 cykli antracykliny przekroczyłoby u pacjenta łączną dożywotnią dawkę antracykliny (450 mg/m^2)

• Wcześniejsze leczenie systemowe lub radioterapia chłoniaka z komórek T, z wyjątkiem pacjentów, którzy wymagają kontroli objawów chłoniaka podczas badań przesiewowych, mogą otrzymywać steroidy w następujący sposób:

  • Do 30 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent może być stosowane do kontroli objawów chłoniaka podczas badań przesiewowych, w tym przed finalizacją oceny stopnia zaawansowania (nie wliczane jako część leczenia przedfazowego). Jeśli leczenie glikokortykoidami w wyższych dawkach jest pilnie wymagane do kontroli objawów chłoniaka przed rozpoczęciem leczenia badawczego, ocena guza musi zostać ukończona przed rozpoczęciem > 30-100 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu. Prednizon > 30-100 mg/dzień lub ekwiwalent może być podawany maksymalnie przez 7 dni jako leczenie przedfazowe. Jeśli pacjenci przekroczą dozwolone dawkowanie kortykosteroidów, pacjenci mogą nadal kwalifikować się do badania pod warunkiem, że obrazowanie wyjściowe zostanie wykonane (lub powtórzone) po zakończeniu cyklu wyższych dawek steroidów. Dozwolone dawkowanie kortykosteroidów resetuje się od momentu obrazowania i pacjenci, którzy nie przekraczają dozwolonego dawkowania kortykosteroidów od momentu obrazowania do rozpoczęcia leczenia badawczego, mogą zostać włączeni
• Wcześniejszy przeszczep narządu
• Znana historia marskości wątroby
• Obecna neuropatia obwodowa > stopnia 1 w badaniu klinicznym lub demielinizacyjna postać choroby Charcota-Mariego-Tootha

• Historia innego nowotworu złośliwego, który mógłby wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, z wyjątkiem przypadków za zgodą głównego badacza. Poniższe są kwalifikowalne bez specjalnego odstępstwa:

  • Pacjenci z historią radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub czerniaka skóry lub raka in situ szyjki macicy w dowolnym czasie przed badaniem są kwalifikowalni
  • Pacjenci z dowolnym nowotworem złośliwym odpowiednio leczonym z intencją wyleczenia i nowotwór był w remisji bez leczenia przez ≥ 2 lata przed rekrutacją są kwalifikowalni
  • Pacjenci z niskiego stopnia, wczesnego stadium raka prostaty (wynik Gleasona 6 lub poniżej, stadium 1 lub 2) bez wymaganej terapii w dowolnym czasie przed badaniem są kwalifikowalni
• Dowód na istotne, niekontrolowane choroby współistniejące, które mogłyby wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę sercowo-naczyniową (taką jak choroba serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne arytmie lub niestabilna dławica piersiowa) lub chorobę płuc (w tym obturacyjną chorobę płuc i historię skurczu oskrzeli)
• Historia zakrzepicy, takiej jak udar lub zatorowość płucna/zakrzepica żył głębokich, w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Niedawna poważna operacja (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1), inna niż diagnostyczna
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który jest klinicznie istotny w opinii badacza, w tym całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa, bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia lub dowodu przebytego zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy

• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakterialna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokcia), która wymaga leczenia systemowego. Pacjenci mogą kontynuować badania przesiewowe podczas leczenia infekcji, ale leczenie systemowe musi zostać zakończone do dnia 1 cyklu 1

  • Jeśli pacjent ma objawy sugerujące infekcję wirusem zespołu ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), pacjent musi mieć ujemny test molekularny (np. reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR]) lub 2 ujemne wyniki testu antygenowego w odstępie co najmniej 24 godzin. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów kwalifikowalności dotyczących infekcji SARS-CoV-2, muszą zostać wykluczeni z badań przesiewowych i mogą być ponownie badani tylko wtedy, gdy spełnione są następujące warunki:
  • Minęło co najmniej 10 dni od pierwszego pozytywnego wyniku testu u pacjentów bezobjawowych lub co najmniej 10 dni od wyzdrowienia, zdefiniowanego jako ustąpienie gorączki bez stosowania leków przeciwgorączkowych i poprawa objawów
• Obecna i/lub historia aktywnej gruźlicy lub utajonej gruźlicy

• Pozytywne wyniki testów na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako pozytywna serologia antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]):

  • Pacjenci z utajonym lub przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako pozytywne całkowite przeciwciała anty-HBc i ujemny HBsAg) mogą być włączeni, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne w czasie badań przesiewowych. Ci pacjenci muszą być gotowi do comiesięcznego testowania DNA i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej zgodnie ze standardem instytucji

• Pozytywne wyniki testów na zapalenie wątroby typu C (testowanie serologiczne przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV])

  • Pacjenci pozytywni na przeciwciała HCV są kwalifikowalni tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna dla kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia niekontrolowanego HIV

  • Pacjenci ze znaną diagnozą HIV muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i być na terapii antyretrowirusowej
• Znany ludzki wirus limfotropowy komórek T (HTLV) 1/2
• Nieleczona utajona gruźlica
• Pacjenci ze znanym aktywnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego
• Ciaża lub laktacja lub planowanie ciąży podczas badania
• Objawowa choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia (tj. sprue), wcześniejsza gastrektomia lub usunięcie górnego odcinka jelita, lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub wada przewodu pokarmowego, które zakłócałoby wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku badawczego (ruxolitynib) i/lub predysponowałoby uczestnika do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej
• Stosowanie leków lub spożywanie pokarmów, które są silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 (CYP)3A, musi zostać przerwane co najmniej 2 tygodnie przed interwencją badawczą. Pacjenci, którzy (po włączeniu) wymagają stosowania silnego inhibitora CYP3A4 do leczenia infekcji grzybiczej/pleśniowej, będą wymagać redukcji dawek
• Uczestnicy, którzy otrzymują inne leki badawcze
• Jakikolwiek inny stan, który, w ocenie badacza, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy bezpieczeństwa związane z procedurami klinicznymi
• Potencjalni uczestnicy, którzy, w opinii badacza, mogą nie być w stanie przestrzegać wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)