Ruxolitinib in combinatie met CHOP-chemotherapie voor de behandeling van onbehandelde nodale T-folliculaire helpercellymfomen

Inclusiecriteria:

• Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en bereidheid dit te ondertekenen

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk vertegenwoordiger.

  • Indien van toepassing wordt instemming verkregen volgens de institutionele richtlijnen
• ≥ 18 jaar zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Een prestatiestatus van 0-1 hebben op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-schaal (PS) ten tijde van inclusie. Patiënten met een prestatiestatus van 2 op de ECOG-schalen vanwege lymfoom kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI)

• Histologisch bevestigde nodale T-folliculaire helper (TFH)-cellymfomen. Nodale TFH-cellymfomen omvatten drie subtypes:

  • Angioimmunoblastair T-cellymfoom (AITL)(Wereldgezondheidsorganisatie [WHO]4R)/folliculair helper T-cellymfoom (TFH-lymfoom), angioimmunoblastair type (ICC)/nodale TFH-cellymfoom, angioimmunoblastair type (WHO5)
  • Nodaal perifeer T-cellymfoom (PTCL) met TFH-fenotype (nodale PTCL, TFH)(WHO4R)/TFH-lymfoom, niet nader gespecificeerd (NOS) (ICC)/nodale TFH-cellymfoom, niet nader gespecificeerd (NOS) (WHO5)
  • Folliculair T-cellymfoom (FTCL)(WHO4R)/TFH-lymfoom, folliculair type (ICC)/nodale TFH-cellymfoom, folliculair type (WHO5)
• Moet volgens de klinische standaardzorg voor onbehandeld nodale TFH-cellymfoom een volledige kuur (6 cycli) chemo-immunotherapie ontvangen
• Meetbare ziekte hebben, inclusief ten minste 1 nodale locatie van 1,5 cm of 1 extranodale locatie van 1,0 cm in de langste dimensie op CT of FDG-PET of alleen beenmergziekte (ziekte alleen aangetroffen bij beenmergbiopsie)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% op cardiale multiple-gated acquisition (MUGA)-scan of cardiale echocardiogram (ECHO)
• Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1.000/mm^3
• Hemoglobine ≥ 8 g/dL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3 (≥ 50.000/mm^3 in gevallen van beenmerginfiltratie door lymfoom of hypersplenie volgens beoordeling van de onderzoeker)

• Gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 60 mL/min (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinineklaring [CrCl])

  • Creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard

• Serum totaal bilirubine ≤ 2,0 x bovengrens van normaal (ULN)

  • (Patiënten met gedocumenteerde lever- of pancreasaantasting door lymfoom kunnen worden geïncludeerd als totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN. Patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert kunnen worden geïncludeerd als totaal bilirubine ≤ 5,0 x ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totaal bilirubinespiegels > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamine-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamine-pyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3,0 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor patiënten met leveraantasting

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN

  • Opmerking: tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt, of bij de patiënt een antifosfolipide-antilichaam is aangetoond bij onderzoek

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

  • Opmerking: tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt, of bij de patiënt een antifosfolipide-antilichaam is aangetoond bij onderzoek
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om zich te onthouden (zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van ≤ 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen moeten zich gedurende dezezelfde periode onthouden van het doneren van eicellen. Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd als ze postmenarche is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≤ 12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). De definitie van vruchtbaarheid kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van ≤ 1% per jaar zijn bilaterale tubaligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en coïtus interruptus zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningsperiode. Vrouwen die niet als vruchtbaar worden beschouwd, hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan
• Voor mannen: overeenkomst om zich te onthouden (zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of een condoom te gebruiken, en overeenkomst om zich te onthouden van spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd: Met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten zich gedurende dezezelfde periode onthouden van spermadonatie. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en coïtus interruptus zijn geen acceptabele methoden om blootstelling aan het geneesmiddel te voorkomen. Mannelijke patiënten die overwegen hun vruchtbaarheid te behouden, moeten voorafgaand aan de studiebehandeling sperma invriezen
• TE BEOORDELEN NA VOLTOOIING VAN DEEL A ALLEEN VOOR OVERWEGING VOOR DEEL B: Voltooiing van eerstelijns multigente chemotherapie met ruxolitinib met CHOP
• TE BEOORDELEN NA VOLTOOIING VAN DEEL A ALLEEN VOOR OVERWEGING VOOR DEEL B: Documentatie van respons (PR of CR) volgens Lugano-criteria binnen de afgelopen 3 maanden

• TE BEOORDELEN NA VOLTOOIING VAN DEEL A ALLEEN VOOR OVERWEGING VOOR DEEL B: Niet in aanmerking komend voor of afzien van consolidatieve autologe stamceltransplantatie. Niet in aanmerking komen wordt gedefinieerd door:

  • Patiënt wordt door arts beoordeeld als niet in aanmerking komend voor hoge-dosis chemotherapie en ASCT

  • EN ten minste één van de volgende criteria:

    • Leeftijd ≥ 65 jaar of
    • Leeftijd ≥ 18 jaar en Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI)-score ≥ 3
• TE BEOORDELEN NA VOLTOOIING VAN DEEL A ALLEEN VOOR OVERWEGING VOOR DEEL B: Herstel tot ≤ graad 1 of uitgangswaarde voor eventuele toxiciteiten als gevolg van eerdere behandelingen, met uitzondering van perifere neuropathie (herstel tot ≤ graad 2) of alopecia

Exclusiecriteria:

• Contra-indicatie voor een van de individuele componenten van CHOP, of als het ontvangen van een extra 6 cycli anthracycline de patiënt boven de levenslange cumulatieve dosis anthracycline (450 mg/m^2) zou brengen

• Eerdere systemische behandeling of bestraling voor T-cellymfoom, behalve voor patiënten die tijdens de screening lymfoomsymptoomcontrole nodig hebben, kunnen steroïden op de volgende manier ontvangen:

  • Tot 30 mg/dag prednison of equivalent mag worden gebruikt voor lymfoomsymptoomcontrole tijdens de screening, inclusief voorafgaand aan afronding van de stadiering (niet opgenomen als onderdeel van pre-fasebehandeling). Als glucocorticoïdebehandeling dringend vereist is in hogere doses voor lymfoomsymptoomcontrole vóór de start van de studiebehandeling, moeten tumorevaluaties worden voltooid vóór start van > 30-100 mg/dag prednison of equivalent. Prednison > 30-100 mg/dag of equivalent mag maximaal 7 dagen worden gegeven als pre-fasebehandeling. Als patiënten de toegestane dosering corticosteroïden overschrijden, kunnen patiënten nog steeds in aanmerking komen voor de studie mits baseline beeldvorming wordt uitgevoerd (of herhaald) na voltooiing van de kuur met hogere dosis steroïden. Toegestane corticosteroïdendosering wordt gereset vanaf het punt van beeldvorming en patiënten die de toegestane corticosteroïdendosering niet overschrijden vanaf het punt van beeldvorming tot start van de studiebehandeling kunnen deelnemen
• Eerdere orgaantransplantatie
• Bekende geschiedenis van cirrose
• Huidige graad > 1 perifere neuropathie bij klinisch onderzoek of demyeliniserende vorm van ziekte van Charcot-Marie-Tooth

• Geschiedenis van andere maligniteit die de naleving van het protocol of interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, behalve met toestemming van de hoofdonderzoeker. De volgende zijn zonder specifieke ontheffing in aanmerking komend:

  • Patiënten met een geschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of melanoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals op enig moment vóór de studie komen in aanmerking
  • Patiënten met een maligniteit die op gepaste wijze met curatieve intentie is behandeld en de maligniteit gedurende ≥ 2 jaar vóór inclusie in remissie is geweest zonder behandeling, komen in aanmerking
  • Patiënten met laaggradige, vroeg-stadium prostaatkanker (Gleason-score 6 of lager, stadium 1 of 2) zonder behoefte aan therapie op enig moment vóór de studie komen in aanmerking
• Bewijs van significante, ongecontroleerde, gelijktijdige ziekten die de naleving van het protocol of interpretatie van resultaten zouden kunnen beïnvloeden, waaronder significante cardiovasculaire ziekte (zoals New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, myocardinfarct binnen de laatste 6 maanden, instabiele aritmieën of instabiele angina) of longziekte (inclusief obstructieve longziekte en geschiedenis van bronchospasme)
• Geschiedenis van trombose, zoals beroerte of longembolie/diepe veneuze trombose, binnen de laatste 6 maanden
• Recente grote chirurgie (binnen 4 weken voor de start van cyclus 1), anders dan voor diagnose
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat klinisch significant is volgens de mening van de onderzoeker, inclusief volledig linker bundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok, of bewijs van eerder myocardinfarct in de laatste 6 maanden

• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) die systemische behandeling vereist. Patiënten kunnen doorgaan met screening tijdens behandeling voor infectie, maar systemische behandeling moet zijn voltooid op cyclus 1 dag 1

  • Als een patiënt tekenen/symptomen heeft die wijzen op ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infectie, moet de patiënt een negatieve moleculaire (bijv. polymerasekettingreactie [PCR]) test of 2 negatieve antigeentestresultaten hebben met ten minste 24 uur ertussen. Patiënten die niet voldoen aan de in aanmerking komingscriteria voor SARS-CoV-2-infectie moeten worden gescreend en kunnen alleen opnieuw worden gescreend als aan het volgende is voldaan:
  • Ten minste 10 dagen sinds eerste positieve testresultaat zijn verstreken bij asymptomatische patiënten of ten minste 10 dagen sinds herstel, gedefinieerd als verdwijnen van koorts zonder gebruik van antipyretica en verbetering van symptomen
• Huidige en/of geschiedenis van actieve tuberculose of latente tuberculose

• Positieve testresultaten voor chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]-serologie):

  • Patiënten met occulte of eerdere hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positieve totale hepatitis B-kernantilichaam en negatieve HBsAg) kunnen worden geïncludeerd als hepatitis B-virus (HBV)-DNA niet detecteerbaar is ten tijde van screening. Deze patiënten moeten bereid zijn maandelijkse DNA-testen en passende antivirale therapie te ondergaan zoals aangegeven door institutionele standaard

• Positieve testresultaten voor hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam serologietesten)

  • Patiënten positief voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Geschiedenis van ongecontroleerd HIV

  • Patiënten met bekende diagnose HIV moeten ondetecteerbare virale lading hebben en antiretrovirale therapie volgen
• Bekend humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV) 1/2
• Onbehandelde latente tuberculose
• Patiënten met bekende actieve centraal zenuwstelsel lymfoom
• Zwangerschap of borstvoeding of van plan zwanger te worden tijdens de studie
• Symptomatische inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (d.w.z. sprue), eerdere gastrectomie of verwijdering van bovenste darm, of enige andere gastro-intestinale aandoening of defect die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van het studiegeneesmiddel (ruxolitinib) zou verstoren en/of het subject zou predisponeren voor een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit
• Gebruik van medicatie of consumptie van voedingsmiddelen die sterke inductoren of remmers zijn van cytochroom P450 (CYP)3A moet ten minste 2 weken voor studie-interventie worden gestaakt. Patiënten die (na inclusie) een sterke CYP3A4-remmer nodig hebben om een schimmel-/moldinfectie te behandelen, zullen dosisverlagingen vereisen
• Deelnemers die andere onderzoekende middelen ontvangen
• Elke andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen met klinische procedures
• Potentiële deelnemers die naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om alle studieprocedures na te leven (inclusief nalevingsproblemen gerelateerd aan haalbaarheid/logistiek)