Ruxolitinib em Combinação com Quimioterapia CHOP para o Tratamento de Linfomas de Células T Auxiliares Foliculares Nodais Não Tratados

Critérios de Inclusão:

• Capacidade de compreender e disponibilidade para assinar um documento de consentimento informado escrito

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado.

  • Assentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Ter um estado de desempenho de 0-1 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) no momento da inscrição. Pacientes com um estado de desempenho de 2 na escala ECOG devido a linfoma podem ser elegíveis com aprovação do investigador principal

• Linfomas nodais de células T foliculares auxiliares (TFH) confirmados histologicamente. Os linfomas nodais de células TFH incluem três subtipos:

  • Linfoma de células T angioimunoblástico (AITL) (Organização Mundial da Saúde [OMS]4R)/linfoma de células T foliculares auxiliares (linfoma TFH), tipo angioimunoblástico (ICC)/linfoma nodal de células TFH, tipo angioimunoblástico (OMS5)
  • Linfoma nodal de células T periféricas (PTCL) com fenótipo TFH (PTCL nodal, TFH) (OMS4R)/linfoma TFH, NOS (ICC)/linfoma nodal de células TFH, não especificado (NOS) (OMS5)
  • Linfoma folicular de células T (FTCL) (OMS4R)/linfoma TFH, tipo folicular (ICC)/linfoma nodal de células TFH, tipo folicular (OMS5)
• Deve estar planeado receber um curso completo (6 ciclos) de quimioimunoterapia de acordo com o padrão clínico de cuidados para linfoma nodal de células TFH não tratado
• Ter doença mensurável, incluindo pelo menos 1 local nodal medindo 1,5 cm ou 1 local extranodal medindo 1,0 cm na maior dimensão em TC ou FDG-PET ou doença apenas na medula (doença encontrada apenas na biópsia da medula óssea)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% em cintigrafia cardíaca de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma cardíaco (ECO)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/mm³
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (≥ 50.000/mm³ em casos de infiltração da medula por linfoma ou hipersplenismo conforme avaliação do investigador)

• Depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 60 mL/min (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada em vez da depuração de creatinina [CrCl])

  • A depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

• Bilirrubina total sérica ≤ 2,0 x limite superior do normal (LSN)

  • (Pacientes com envolvimento documentado do fígado ou pâncreas com linfoma podem ser inscritos se a bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert documentada podem ser inscritos se a bilirrubina total ≤ 5,0 x LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático

• Razão normalizada internacional (RNI) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN

  • Nota: exceto se o paciente estiver a receber terapia anticoagulante, desde que o TP ou tempo de tromboplastina parcial (TTP) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes, ou se o paciente apresentar um anticorpo antifosfolípido na investigação

• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aTTP) ≤ 1,5 x LSN

  • Nota: exceto se o paciente estiver a receber terapia anticoagulante, desde que o TP ou tempo de tromboplastina parcial (TTP) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes, ou se o paciente apresentar um anticorpo antifosfolípido na investigação
• Para mulheres em idade fértil: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contracetivos que resultem numa taxa de falha ≤ 1% por ano durante o período de tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (≤ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero). A definição de idade fértil pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais. Exemplos de métodos contracetivos com uma taxa de falha ≤ 1% por ano incluem ligadura tubária bilateral, esterilização masculina, contracetivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos libertadores de hormonas e dispositivos intrauterinos de cobre. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção
• Para mulheres em idade fértil, um resultado negativo de teste de gravidez sérico durante o período de rastreio. Mulheres consideradas não estarem em idade fértil não são obrigadas a fazer um teste de gravidez
• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em abster-se de doar espermatozoides, conforme definido abaixo: Com parceiras em idade fértil ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e durante pelo menos 4 meses após o último tratamento. Os homens devem abster-se de doar espermatozoides durante este mesmo período. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos aceitáveis de prevenir a exposição ao fármaco. Pacientes do sexo masculino que considerem a preservação da fertilidade devem congelar espermatozoides antes do tratamento do estudo
• A SER AVALIADO APÓS CONCLUSÃO DA PARTE A APENAS PARA CONSIDERAÇÃO PARA A PARTE B: Conclusão da quimioterapia multiagente de primeira linha com ruxolitinibe com CHOP
• A SER AVALIADO APÓS CONCLUSÃO DA PARTE A APENAS PARA CONSIDERAÇÃO PARA A PARTE B: Documentação de resposta (RP ou RC) de acordo com os critérios de Lugano nos últimos 3 meses

• A SER AVALIADO APÓS CONCLUSÃO DA PARTE A APENAS PARA CONSIDERAÇÃO PARA A PARTE B: Inelegível para ou recusa de transplante autólogo de células estaminais consolidativo. A inelegibilidade é definida por:

  • Paciente considerado inelegível para quimioterapia de alta dose e ASCT com base na avaliação do médico

  • E pelo menos um dos seguintes critérios:

    • Idade ≥ 65 anos ou
    • Idade ≥ 18 anos e pontuação no Índice de Comorbilidade Específico para Transplante de Células Hematopoiéticas (HCT-CI) ≥ 3
• A SER AVALIADO APÓS CONCLUSÃO DA PARTE A APENAS PARA CONSIDERAÇÃO PARA A PARTE B: Recuperação para ≤ grau 1 ou linha de base para quaisquer toxicidades devido a tratamentos anteriores, com exceção de neuropatia periférica (recuperação para ≤ grau 2) ou alopecia

Critérios de Exclusão:

• Contraindicação para qualquer um dos componentes individuais do CHOP, ou se receber 6 ciclos adicionais de antraciclina colocaria o paciente acima da dose cumulativa vitalícia de antraciclina (450 mg/m²)

• Tratamento sistémico prévio ou radiação para linfoma de células T, exceto para pacientes que necessitam de controlo de sintomas de linfoma durante o rastreio podem receber esteroides da seguinte forma:

  • Até 30 mg/dia de prednisona ou equivalente pode ser usado para controlo de sintomas de linfoma durante o rastreio, incluindo antes da finalização do estadiamento (não incluído como parte do tratamento pré-fase). Se o tratamento com glicocorticoides for urgentemente necessário em doses mais altas para controlo de sintomas de linfoma antes do início do tratamento do estudo, as avaliações tumorais devem ser concluídas antes da iniciação de > 30-100 mg/dia de prednisona ou equivalente. Prednisona > 30-100 mg/dia ou equivalente pode ser administrada por um máximo de 7 dias como tratamento pré-fase. Se os pacientes excederem a dosagem permitida de corticosteroides, os pacientes ainda podem ser elegíveis para o estudo, desde que a imagem basal seja realizada (ou repetida) após a conclusão do curso de dose mais alta de esteroides. A dosagem permitida de corticosteroides reinicia a partir do ponto da imagem em diante e pacientes que não excedam a dosagem permitida de corticosteroides desde o ponto da imagem até ao início do tratamento do estudo podem inscrever-se
• Transplante de órgão prévio
• História conhecida de cirrose
• Neuropatia periférica atual > grau 1 por exame clínico ou forma desmielinizante da doença de Charcot-Marie-Tooth

• História de outra neoplasia que possa afetar a conformidade com o protocolo ou interpretação dos resultados, exceto com permissão do investigador principal. Os seguintes são elegíveis sem uma isenção específica:

  • Pacientes com história de carcinoma basocelular ou espinocelular ou melanoma da pele ou carcinoma in situ do colo do útero tratados curativamente em qualquer momento antes do estudo são elegíveis
  • Pacientes com qualquer neoplasia tratada adequadamente com intenção curativa e a neoplasia esteve em remissão sem tratamento por ≥ 2 anos antes da inscrição são elegíveis
  • Pacientes com cancro da próstata de baixo grau, estágio inicial (pontuação de Gleason 6 ou abaixo, estágio 1 ou 2) sem necessidade de terapia em qualquer momento antes do estudo são elegíveis
• Evidência de doenças concomitantes significativas, não controladas, que possam afetar a conformidade com o protocolo ou interpretação dos resultados, incluindo doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ou angina instável) ou doença pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo)
• História de trombose, como acidente vascular cerebral ou embolia pulmonar/trombose venosa profunda, nos últimos 6 meses
• Cirurgia maior recente (dentro de 4 semanas antes do início do ciclo 1), além de para diagnóstico
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, ou evidência de enfarte do miocárdio prévio nos últimos 6 meses

• Infeção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra conhecida ativa (excluindo infeções fúngicas dos leitos ungueais) que requer tratamento sistémico. Os pacientes podem prosseguir com o rastreio durante o tratamento para infeção, mas o tratamento sistémico deve ser concluído até ao dia 1 do ciclo 1

  • Se um paciente tiver sinais/sintomas sugestivos de infeção por síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), o paciente deve ter um teste molecular negativo (por exemplo, reação em cadeia da polimerase [PCR]) ou 2 resultados de teste de antigénio negativos com pelo menos 24 horas de intervalo. Pacientes que não cumpram os critérios de elegibilidade para infeção por SARS-CoV-2 devem ser excluídos do rastreio e só podem ser rastreados novamente se os seguintes tiverem sido cumpridos:
  • Pelo menos 10 dias desde o primeiro resultado positivo do teste tenham passado em pacientes assintomáticos ou pelo menos 10 dias desde a recuperação, definida como resolução da febre sem uso de antipiréticos e melhoria dos sintomas
• Tuberculose ativa atual e/ou história de tuberculose ativa ou latente

• Resultados positivos de teste para infeção crónica por hepatite B (definida como sorologia positiva para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg]):

  • Pacientes com infeção oculta ou prévia por hepatite B (definida como anticorpo total do núcleo da hepatite B positivo e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o ADN do vírus da hepatite B (VHB) for indetetável no momento do rastreio. Estes pacientes devem estar dispostos a submeter-se a testes mensais de ADN e terapia antiviral apropriada conforme indicado pelo padrão institucional

• Resultados positivos de teste para hepatite C (teste de sorologia para anticorpo do vírus da hepatite C [VHC])

  • Pacientes positivos para anticorpo VHC são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para ácido ribonucleico (ARN) do VHC

• História de VIH não controlado

  • Pacientes com diagnóstico conhecido de VIH devem ter carga viral indetetável e estar em terapia antirretroviral
• Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) 1/2 conhecido
• Tuberculose latente não tratada
• Pacientes com linfoma do sistema nervoso central ativo conhecido
• Gravidez ou lactação ou intenção de engravidar durante o estudo
• Doença inflamatória intestinal sintomática (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa), doença celíaca (ou seja, sprue), gastrectomia prévia ou remoção do intestino superior, ou qualquer outro distúrbio ou defeito gastrointestinal que interfira com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do fármaco do estudo (ruxolitinibe) e/ou predisponha o sujeito a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal
• Uso de medicamentos ou consumo de alimentos que sejam indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 (CYP)3A deve ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes da intervenção do estudo. Pacientes que (após inscrição) necessitem do uso de um inibidor forte do CYP3A4 para tratar uma infeção fúngica/de bolor exigirão reduções de dose
• Participantes que estão a receber outros agentes investigacionais
• Qualquer outra condição que, a critério do investigador, contraindique a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos clínicos
• Participantes potenciais que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas com viabilidade/logística)