QL1706 v kombinaci s chemoterapií a anlotinibem pro léčbu recidivujícího karcinomu vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• 1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF); ICF musí být podepsán před provedením jakýchkoli specifických postupů studie.

  2. Žena ve věku 18–70 let v době podpisu ICF. 3. Stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1. 4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce. 5. Histologicky potvrzený epiteliální karcinom vaječníků (včetně karcinomu vejcovodů a primárního peritoneálního karcinomu), který recidivoval po standardní platinové terapii:

  1. Platinou senzitivní relaps (recidiva ≥ 6 měsíců po dokončení poslední platinové terapie).

  2. Platinou rezistentní relaps (recidiva < 6 měsíců po dokončení poslední platinové terapie nebo progrese během udržovací léčby PARP inhibitorem).

     Poznámka: Udržovací PARP inhibitor nebo bevacizumab po CR/PR předchozí chemoterapie a hormonální terapie se nepočítají jako další linie léčby.

     6. Nejméně jedno měřitelné ložisko podle RECIST v1.1. Dříve ozařovaná ložiska nebo ložiska léčená jinou lokoregionální terapií mohou sloužit pouze jako neměřená ložiska, pokud není prokázána jasná progrese nebo životaschopnost nádoru biopsií.

     7. Archivační nebo čerstvě získaná nádorová tkáň (primární nebo relaps) musí být dostupná pro biomarkové analýzy. Pro centrální testování PD-L1 je vyžadováno pět neobarvených řezů formalinem fixovaných v parafinu (FFPE) nebo tkáňový blok (preferovány jsou řezy). Pokud je re-biopsie hodnocena jako nebezpečná, může být počet řezů snížen po konzultaci s lékařským dohledem.

     8. Dostatečná funkce orgánů při screeningu:

     Hematologie:

     Hb ≥ 90 g/l ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l PLT ≥ 100 × 10⁹/l

     Biochemie:

     Albumin ≥ 29 g/l ALT/AST < 3 × ULN (< 5 × ULN při jaterních metastázách) TBIL ≤ 1,5 × ULN Kreatinin ≤ 1,5 × ULN 9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 3 dnů před první dávkou. Pokud jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou antikoncepční metodu od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studie; metody rytmu nebo přerušované soulože nejsou přijatelné.

     10. Potřeba další cytoreduktivní chirurgie je na uvážení vyšetřovatele.

     Kritéria vyloučení:

• 1. Nepiteliální malignity vaječníků (např. karcinosarkom, nádory pohlavních šňůr).

  2. Metastázy centrálního nervového systému nebo meningeální karcinomatóza. 3. Pleurální, perikardiální nebo ascitický výpotek vyžadující opakovanou drenáž > jednou měsíčně.

  4. Aktivní malignita do 3 let před první dávkou, kromě lokálně léčitelných nádorů považovaných za vyléčené (např. dlaždicobuněčný nebo bazocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, duktální karcinom in situ prsu).

  5. Předchozí systémová protinádorová terapie do 3 týdnů (chemoterapie, bevacizumab/biosimilars, TKI, PARP inhibitor); paliativní radioterapie nebo imunomodulátory (např. thymosin, interferon, IL-2) nebo čínské patentní léky na léčbu rakoviny (např. injekce Aidi) do 2 týdnů; hormonální látky (např. tamoxifen, letrozol) do 1 týdne.

  6. Předchozí inhibitory imunitních checkpointů (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 atd.) nebo agonisté imunostimulačních molekul (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 atd.).

  7. Hlavní chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné trauma do 4 týdnů; plánovaný elektivní hlavní chirurgický zákrok během studie.

  8. Aktivní nebo pravděpodobně recidivující autoimunitní onemocnění (výjimky: vitiligo, alopecie, psoriáza/ekzém nevyžadující systémovou terapii; hypotyreóza z autoimunitní tyreoiditidy na stabilní substituci; diabetes 1. typu na stabilní inzulinu).

  9. Systémové kortikosteroidy > 10 mg/den ekvivalentu prednisonu nebo jiné imunosupresanty do 14 dnů (inhalační, oční nebo topické steroidy ≤ 10 mg/den povoleny).

  10. Živá vakcína do 4 týdnů. 11. Primární nebo sekundární imunodeficience včetně pozitivní protilátky proti HIV. 12. Předchozí transplantace solidního orgánu nebo alogenních hematopoetických kmenových buněk. 13. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy. 14. Těžká infekce do 4 týdnů (komplikovaná infekce vyžadující hospitalizaci, sepse, těžká pneumonie).

  15. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii (včetně aktivní TBC nebo aktivní syfilis) nebo systémová antibiotika/antivirotika/antimykotika do 2 týdnů (kromě supresivní anti-HBV terapie).

  16. Aktivní hepatitida B (HBsAg-pozitivní s HBV DNA > 1000 IU/ml); aktivní hepatitida C. Neaktivní nosiči HBV s HBV DNA ≤ 1000 IU/ml jsou způsobilí. Subjekty s vyléčenou HCV (HCV Ab-pozitivní a HCV RNA-negativní) jsou způsobilé.

  17. Zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), aktivní divertikulitida, klinická obstrukce střev nebo potřeba parenterální hydratace/výživy nebo nazogastrické sondy.

  18. Významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění:

  1. IM, nestabilní angina, plicní embolie, disekce aorty, DVT, arteriální tromboembolie do 6 měsíců
  2. Srdeční selhání NYHA třídy ≥ II
  3. Závažná arytmie vyžadující chronickou terapii (stabilní asymptomatická fibrilace síní povolena)
  4. CVA do 6 měsíců
  5. LVEF < 50 %

  6. Předchozí myokarditida/kardiomyopatie; nekontrolovaná hypertenze (> 150/100 mmHg) nebo hypertenzní krize/encefalopatie 19. Periferní neuropatie ≥ stupně 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Nevyřešená toxicita > stupně 1 z předchozí protinádorové terapie (kromě alopecie).

     21. Těžká přecitlivělost na jakoukoli monoklonální protilátku. 22. Těhotenství nebo kojení. 23. Jakýkoli stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil bezpečnost, narušil hodnocení studie nebo zkreslil výsledky (např. závažné přidružené onemocnění nebo psychiatrická porucha).

     24. Známá přecitlivělost na jakýkoli studijní lék nebo excipient. 25. Předchozí gastrointestinální perforace, nitrobřišní absces nebo obstrukce střev do 3 měsíců nebo radiologický/klinický důkaz obstrukce.

     26. Hypertenze nedostatečně kontrolovaná medikací (systolický ≥ 140 mmHg nebo diastolický ≥ 90 mmHg).

     27. Koagulopatie (INR > 2,0 nebo PT > 16 s), krvácivá diatéza nebo trombolytická/antikoagulační terapie (profilaktická nízká dávka aspirinu nebo LMWH povolena).

     28. Klinicky významné krvácení nebo sklon ke krvácení do 3 měsíců (např. GI krvácení, hemoragická gastritida, vaskulitida).

     29. Arteriální nebo venózní trombóza do 6 měsíců (CVA, TIA, intrakraniální krvácení, DVT, PE); povrchová žilní trombóza může být povolena na uvážení vyšetřovatele.

     30. Dědičné nebo získané krvácivé/trombotické poruchy (např. hemofilie, koagulační defekty, trombocytopenie).

     31. Aktivní vřed, nehojící se rána nebo zlomenina. 32. Bílkovina v moči ≥ ++ potvrzená 24hodinovou močí > 1,0 g. 33. Předchozí paliativní radioterapie na > 5 % oblasti kostní dřeně do 4 týdnů. 34. Silné induktory CYP3A4 do 2 týdnů nebo silné inhibitory CYP3A4 do 1 týdne.

     35. Předchozí léčba anlotinibem nebo jinými malými molekulami multi-target TKI.