QL1706 in combinazione con chemioterapia e anlotinib per il trattamento del carcinoma ovarico recidivante

Criteri di inclusione:

• 1. In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto (ICF); l'ICF deve essere firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

  2. Donne di età compresa tra 18 e 70 anni al momento della firma dell'ICF. 3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. 4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi. 5. Carcinoma ovarico epiteliale confermato istologicamente (incluso carcinoma della tuba di Falloppio e carcinoma peritoneale primario) che è recidivato dopo la terapia standard a base di platino:

  1. Recidiva sensibile al platino (recidiva ≥ 6 mesi dopo il completamento dell'ultima terapia a base di platino).

  2. Recidiva resistente al platino (recidiva < 6 mesi dopo il completamento dell'ultima terapia a base di platino o progressione durante la terapia di mantenimento con inibitore PARP).

     Nota: L'inibitore PARP di mantenimento o il bevacizumab dopo risposta completa/parziale alla precedente chemioterapia e la terapia ormonale non sono considerati linee terapeutiche aggiuntive.

     6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate o trattate con altra terapia loco-regionale possono servire solo come lesioni non target a meno che non sia documentata una chiara progressione o la vitalità del tumore sia provata da biopsia.

     7. Tessuto tumorale conservato o ottenuto di recente (primario o recidiva) deve essere disponibile per analisi biomarcatorie. Sono richiesti cinque vetrini non colorati inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPE) o un blocco tissutale per il test centrale del PD-L1 (preferiti i vetrini). Se la re-biopsia è giudicata non sicura, il numero di vetrini può essere ridotto dopo discussione con il monitor medico.

     8. Funzione d'organo adeguata allo screening:

     Ematologia:

     Hb ≥ 90 g/L ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L PLT ≥ 100 × 10⁹/L

     Biochimica:

     Albumina ≥ 29 g/L ALT/AST < 3 × ULN (< 5 × ULN se metastasi epatiche) TBIL ≤ 1,5 × ULN Creatinina ≤ 1,5 × ULN 9. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 3 giorni prima della prima dose. Se sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio; i metodi del ritmo o del coito interrotto non sono accettabili.

     10. La necessità di chirurgia citoriduttiva aggiuntiva è a discrezione dello sperimentatore.

     Criteri di esclusione:

• 1. Neoplasie ovariche non epiteliali (es. carcinosarcoma, tumori del cordone sessuale e stromali).

  2. Metastasi del sistema nervoso centrale o carcinomatosi meningea. 3. Versamenti pleurici, pericardici o ascitici che richiedono ripetuti drenaggi > una volta al mese.

  4. Neoplasia maligna attiva entro 3 anni prima della prima dose, eccetto tumori localmente curabili considerati guariti (es. carcinoma squamoso o basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma duttale in situ della mammella).

  5. Precedente terapia sistemica anti-cancro entro 3 settimane (chemioterapia, bevacizumab/biosimilari, TKI, inibitore PARP); radioterapia palliativa o immunomodulatori (es. timosina, interferone, IL-2) o medicinali cinesi brevettati per il trattamento del cancro (es. iniezione Aidi) entro 2 settimane; agenti ormonali (es. tamoxifene, letrozolo) entro 1 settimana.

  6. Precedenti inibitori dei checkpoint immunitari (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ecc.) o agonisti di molecole co-stimolatorie immunitarie (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, ecc.).

  7. Chirurgia maggiore, biopsia aperta o trauma significativo entro 4 settimane; chirurgia maggiore elettiva pianificata durante lo studio.

  8. Malattia autoimmune attiva o probabile recidiva (eccezioni: vitiligine, alopecia, psoriasi/eczema non richiedenti terapia sistemica; ipotiroidismo da tiroidite autoimmune in terapia sostitutiva stabile; diabete di tipo 1 in terapia insulinica stabile).

  9. Corticosteroidi sistemici > 10 mg/giorno equivalenti di prednisone o altri immunosoppressori entro 14 giorni (steroidi inalatori, oftalmici o topici ≤ 10 mg/giorno permessi).

  10. Vaccino vivo entro 4 settimane. 11. Immunodeficienza primaria o secondaria, inclusa positività agli anticorpi anti-HIV. 12. Precedente trapianto di organo solido o di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. 13. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva. 14. Infezione grave entro 4 settimane (infezione complicata che richiede ospedalizzazione, sepsi, polmonite grave).

  15. Infezione attiva che richiede terapia sistemica (inclusa TB attiva o sifilide attiva) o antibiotici sistemici/antivirali/antimicotici entro 2 settimane (eccetto terapia soppressiva anti-HBV).

  16. Epatite B attiva (HBsAg-positivo con DNA dell'HBV > 1000 UI/mL); epatite C attiva. Portatori inattivi di HBV con DNA dell'HBV ≤ 1000 UI/mL sono eleggibili. Soggetti con HCV guarito (HCV Ab-positivo e RNA dell'HCV negativo) sono eleggibili.

  17. Malattia infiammatoria intestinale (Morbo di Crohn, colite ulcerosa), diverticolite attiva, ostruzione intestinale clinica o necessità di idratazione/nutrizione parenterale o sondino nasogastrico.

  18. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare significativa:

  1. IM, angina instabile, embolia polmonare, dissezione aortica, TVP, tromboembolismo arterioso entro 6 mesi
  2. Insufficienza cardiaca NYHA classe ≥ II
  3. Aritmia grave che richiede terapia cronica (fibrillazione atriale asintomatica a frequenza controllata permessa)
  4. Accidente cerebrovascolare entro 6 mesi
  5. FEVS < 50 %

  6. Precedente miocardite/cardiomiopatia; ipertensione non controllata (> 150/100 mmHg) o crisi ipertensiva/encefalopatia 19. Neuropatia periferica ≥ grado 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Tossicità non risolta > grado 1 da precedente terapia anti-cancro (eccetto alopecia).

     21. Ipersensibilità grave a qualsiasi anticorpo monoclonale. 22. Gravidanza o allattamento. 23. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza, interferirebbe con le valutazioni dello studio o confonderebbe i risultati (es. malattia concomitante grave o disturbo psichiatrico).

     24. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco dello studio o eccipiente. 25. Precedente perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o ostruzione intestinale entro 3 mesi o evidenza radiologica/clinica di ostruzione.

     26. Ipertensione inadeguatamente controllata con farmaci (sistolica ≥ 140 mmHg o diastolica ≥ 90 mmHg).

     27. Coagulopatia (INR > 2,0 o PT > 16 s), diatesi emorragica o terapia trombolitica/anticoagulante (aspirina a basso dosaggio profilattica o HBPM permesse).

     28. Sanguinamento clinicamente significativo o tendenza al sanguinamento entro 3 mesi (es. sanguinamento gastrointestinale, gastrite emorragica, vasculite).

     29. Trombosi arteriosa o venosa entro 6 mesi (ictus, TIA, emorragia intracranica, TVP, EP); trombosi venosa superficiale può essere permessa a discrezione dello sperimentatore.

     30. Disturbi emorragici/trombotici ereditari o acquisiti (es. emofilia, difetti della coagulazione, trombocitopenia).

     31. Ulcera attiva, ferita non guarita o frattura. 32. Proteine urinarie ≥ ++ confermate da proteine urinarie 24-ore > 1,0 g. 33. Precedente radioterapia palliativa su > 5% dell'area del midollo osseo entro 4 settimane. 34. Induttori forti del CYP3A4 entro 2 settimane o inibitori forti del CYP3A4 entro 1 settimana.

     35. Precedente trattamento con anlotinib o altri TKI multi-target a piccola molecola.