QL1706 Combinado con Quimioterapia y Anlotinib para el Tratamiento del Cáncer de Ovario Recurrente

Criterios de inclusión:

• 1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) por escrito; el FCI debe firmarse antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

  2. Mujer, de 18 a 70 años en el momento de la firma del FCI. 3. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1. 4. Esperanza de vida ≥ 3 meses. 5. Cáncer de ovario epitelial confirmado histológicamente (incluyendo carcinoma de trompa de Falopio y peritoneal primario) que ha recurrido después de la terapia estándar basada en platino:

  1. Recaída sensible al platino (recurrencia ≥ 6 meses después de completar la última terapia basada en platino).

  2. Recaída resistente al platino (recurrencia < 6 meses después de completar la última terapia basada en platino o progresión durante el mantenimiento con inhibidor de PARP).

     Nota: El mantenimiento con inhibidor de PARP o bevacizumab después de RC/RP a quimioterapia previa, y la terapia hormonal, no se cuentan como líneas adicionales de terapia.

     6. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas o tratadas con otra terapia locorregional solo pueden servir como lesiones no objetivo a menos que se documente progresión clara o se demuestre viabilidad tumoral mediante biopsia.

     7. Debe estar disponible tejido tumoral archivado o recién obtenido (primario o de recaída) para análisis de biomarcadores. Se requieren cinco portaobjetos sin teñir fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) o un bloque de tejido para pruebas centrales de PD-L1 (se prefieren los portaobjetos). Si se considera que una nueva biopsia no es segura, el número de portaobjetos puede reducirse después de discutirlo con el monitor médico.

     8. Función orgánica adecuada en el cribado:

     Hematología:

     Hb ≥ 90 g/L ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L PLT ≥ 100 × 10⁹/L

     Bioquímica:

     Albúmina ≥ 29 g/L ALT/AST < 3 × LSN (< 5 × LSN si hay metástasis hepáticas) TBIL ≤ 1,5 × LSN Creatinina ≤ 1,5 × LSN 9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días previos a la primera dosis. Si son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el cribado hasta 6 meses después de la última dosis del estudio; los métodos del ritmo o de retirada no son aceptables.

     10. La necesidad de cirugía citoreductora adicional queda a criterio del investigador.

     Criterios de exclusión:

• 1. Neoplasias malignas de ovario no epiteliales (por ejemplo, carcinosarcoma, tumores de los cordones sexuales y estroma).

  2. Metástasis del sistema nervioso central o carcinomatosis meníngea. 3. Derrames pleurales, pericárdicos o ascíticos que requieran drenaje repetido > una vez al mes.

  4. Neoplasia maligna activa dentro de los 3 años previos a la primera dosis, excepto cánceres localmente curables considerados curados (por ejemplo, cáncer de piel de células escamosas o basales, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ de mama).

  5. Terapia sistémica contra el cáncer previa dentro de las 3 semanas (quimioterapia, bevacizumab/biosimilares, TKI, inhibidor de PARP); radioterapia paliativa o inmunomoduladores (por ejemplo, timosina, interferón, IL-2) o medicamentos chinos patentados para tratar el cáncer (por ejemplo, inyección de Aidi) dentro de las 2 semanas; agentes hormonales (por ejemplo, tamoxifeno, letrozol) dentro de 1 semana.

  6. Inhibidores previos de puntos de control inmunitarios (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) o agonistas de moléculas coestimuladoras inmunitarias (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.).

  7. Cirugía mayor, biopsia abierta o trauma significativo dentro de las 4 semanas; cirugía mayor electiva planificada durante el estudio.

  8. Enfermedad autoinmune activa o probablemente recurrente (excepciones: vitiligo, alopecia, psoriasis/eccema que no requiera terapia sistémica; hipotiroidismo por tiroiditis autoinmune en reemplazo estable; diabetes tipo 1 en insulina estable).

  9. Corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de equivalente de prednisona u otros inmunosupresores dentro de los 14 días (esteroides inhalados, oftálmicos o tópicos ≤ 10 mg/día permitidos).

  10. Vacuna viva dentro de las 4 semanas. 11. Inmunodeficiencia primaria o secundaria, incluyendo anticuerpo contra el VIH positivo. 12. Trasplante previo de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas alogénicas. 13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa. 14. Infección grave dentro de las 4 semanas (infección complicada que requiera hospitalización, sepsis, neumonía grave).

  15. Infección activa que requiera terapia sistémica (incluyendo TB activa o sífilis activa) o antibióticos/antivirales/antifúngicos sistémicos dentro de las 2 semanas (excepto terapia supresora anti-VHB).

  16. Hepatitis B activa (HBsAg positivo con ADN del VHB > 1000 UI/mL); hepatitis C activa. Los portadores inactivos de VHB con ADN del VHB ≤ 1000 UI/mL son elegibles. Los sujetos con VHC curado (anticuerpo contra VHC positivo y ARN del VHC negativo) son elegibles.

  17. Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn, colitis ulcerosa), diverticulitis activa, obstrucción intestinal clínica o necesidad de hidratación/nutrición parenteral o sonda nasogástrica.

  18. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular significativa:

  1. IM, angina inestable, embolia pulmonar, disección aórtica, TVP, tromboembolismo arterial dentro de los 6 meses
  2. Insuficiencia cardíaca clase NYHA ≥ II
  3. Arritmia grave que requiera terapia crónica (se permite fibrilación auricular asintomática con frecuencia estable)
  4. ACV dentro de los 6 meses
  5. FEVI < 50 %

  6. Miocarditis/cardiomiopatía previa; hipertensión no controlada (> 150/100 mmHg) o crisis/encefalopatía hipertensiva 19. Neuropatía periférica ≥ grado 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Toxicidad no resuelta > grado 1 de terapia previa contra el cáncer (excepto alopecia).

     21. Hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal. 22. Embarazo o lactancia. 23. Cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad, interfiera con las evaluaciones del estudio o confunda los resultados (por ejemplo, enfermedad concomitante grave o trastorno psiquiátrico).

     24. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o excipiente. 25. Perforación gastrointestinal previa, absceso intraabdominal u obstrucción intestinal dentro de los 3 meses o evidencia radiológica/clínica de obstrucción.

     26. Hipertensión inadecuadamente controlada con medicación (sistólica ≥ 140 mmHg o diastólica ≥ 90 mmHg).

     27. Coagulopatía (INR > 2,0 o TP > 16 s), diátesis hemorrágica o terapia trombolítica/anticoagulante (se permite aspirina en dosis baja profiláctica o HBPM).

     28. Sangrado clínicamente significativo o tendencia hemorrágica dentro de los 3 meses (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, gastritis hemorrágica, vasculitis).

     29. Trombosis arterial o venosa dentro de los 6 meses (ACV, AIT, hemorragia intracraneal, TVP, EP); la trombosis venosa superficial puede permitirse a criterio del investigador.

     30. Trastornos hemorrágicos/trombóticos hereditarios o adquiridos (por ejemplo, hemofilia, defectos de coagulación, trombocitopenia).

     31. Úlcera activa, herida no cicatrizada o fractura. 32. Proteína en orina ≥ ++ confirmada por proteína en orina de 24 h > 1,0 g. 33. Radioterapia paliativa previa en > 5 % del área de la médula ósea dentro de las 4 semanas. 34. Inductores fuertes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas o inhibidores fuertes de CYP3A4 dentro de 1 semana.

     35. Tratamiento previo con anlotinib u otros TKI de molécula pequeña de múltiples dianas.