QL1706 w połączeniu z chemioterapią i anlotynibem w leczeniu nawrotowego raka jajnika

Kryteria włączenia:

• 1. Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego podpisania pisemnej formy świadomej zgody (ICF); ICF musi być podpisana przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.

  2. Płeć żeńska, wiek 18–70 lat w momencie podpisania ICF. 3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1. 4. Przewidywane przeżycie ≥ 3 miesiące. 5. Histologicznie potwierdzony nabłonkowy rak jajnika (w tym rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej), który nawrócił po standardowej terapii opartej na platynie:

  1. Nawrót wrażliwy na platynę (nawrót ≥ 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej terapii opartej na platynie).

  2. Nawrót oporny na platynę (nawrót < 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej terapii opartej na platynie lub progresja podczas leczenia podtrzymującego inhibitorem PARP).

     Uwaga: Podtrzymujące leczenie inhibitorem PARP lub bewacyzumabem po CR/PR w poprzedniej chemioterapii oraz terapia hormonalna nie są liczone jako dodatkowe linie leczenia.

     6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1. Wcześniej napromieniane lub leczone inną terapią miejscowo-regionalną zmiany mogą służyć tylko jako zmiany niemierzalne, chyba że udokumentowano wyraźną progresję lub żywotność guza została potwierdzona biopsją.

     7. Zarchiwizowana lub świeżo pobrana tkanka guza (pierwotna lub z nawrotu) musi być dostępna do analiz biomarkerów. Do centralnego testowania PD-L1 wymagane jest pięć nieskrojonych preparatów utrwalonych formaliną i zatopionych w parafinie (FFPE) lub blok tkankowy (preferowane są preparaty). Jeśli ponowna biopsja zostanie uznana za niebezpieczną, liczbę preparatów można zmniejszyć po konsultacji z monitorem medycznym.

     8. Prawidłowa funkcja narządów podczas badania przesiewowego:

     Hematologia:

     Hb ≥ 90 g/L ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L PLT ≥ 100 × 10⁹/L

     Biochemia:

     Albumina ≥ 29 g/L ALT/AST < 3 × ULN (< 5 × ULN w przypadku przerzutów do wątroby) TBIL ≤ 1,5 × ULN Kreatynina ≤ 1,5 × ULN 9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką. Jeśli są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce badania; metody rytmu lub przerywania stosunku płciowego są niedopuszczalne.

     10. Konieczność dodatkowej cytoredukcyjnej operacji pozostaje w gestii badacza.

     Kryteria wyłączenia:

• 1. Nienabłonkowe nowotwory złośliwe jajnika (np. rakowiaki, guzy zrębu i sznurów płciowych).

  2. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub rakowiaka opon mózgowych. 3. Wysięk opłucnowy, osierdziowy lub puchlinowy wymagający powtarzanego drenażu > raz w miesiącu.

  4. Aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów uznanych za wyleczone (np. rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak przewodowy in situ piersi).

  5. Wcześniejsza systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni (chemioterapia, bewacyzumab/biosymilarki, TKI, inhibitor PARP); paliatywna radioterapia lub immunomodulatory (np. tymozyna, interferon, IL-2) lub chińskie leki patentowe stosowane w leczeniu nowotworów (np. zastrzyk Aidi) w ciągu 2 tygodni; środki hormonalne (np. tamoksyfen, letrozol) w ciągu 1 tygodnia.

  6. Wcześniejsze inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 itp.) lub agoniści immunostymulujących cząsteczek kostymulujących (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 itp.).

  7. Duży zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni; planowana elektywna duża operacja podczas badania.

  8. Aktywna lub prawdopodobnie nawracająca choroba autoimmunologiczna (wyjątki: bielactwo, łysienie, łuszczyca/egzema nie wymagające leczenia systemowego; niedoczynność tarczycy z autoimmunologicznego zapalenia tarczycy na stabilnej substytucji; cukrzyca typu 1 na stabilnej insulinie).

  9. Systemowe kortykosteroidy > 10 mg/dzień w przeliczeniu na prednizon lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni (dopuszczalne wziewne, okulistyczne lub miejscowe steroidy ≤ 10 mg/dzień).

  10. Szczepionka żywa w ciągu 4 tygodni. 11. Pierwotny lub wtórny niedobór odporności, w tym dodatnie przeciwciała anty-HIV. 12. Wcześniejszy przeszczep litych narządów lub allogenicznych komórek macierzystych hematopoezy. 13. Wywiad śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc. 14. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni (skomplikowana infekcja wymagająca hospitalizacji, posocznica, ciężkie zapalenie płuc).

  15. Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego (w tym aktywna gruźlica lub aktywna kiła) lub systemowych antybiotyków/lekow przeciwwirusowych/przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni (z wyjątkiem supresyjnej terapii przeciw HBV).

  16. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg-dodatnie z HBV DNA > 1000 IU/mL); aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C. Nieaktywni nosiciele HBV z HBV DNA ≤ 1000 IU/mL są kwalifikowani. Pacjenci z wyleczonym HCV (HCV Ab-dodatnie i HCV RNA-ujemne) są kwalifikowani.

  17. Zapalna choroba jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), aktywne zapalenie uchyłków, kliniczna niedrożność jelit lub konieczność nawadniania/żywienia pozajelitowego lub zgłębnik nosowo-żołądkowy.

  18. Znaczna choroba sercowo-naczyniowa/naczyniowo-mózgowa:

  1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, zatorowość płucna, rozwarstwienie aorty, zakrzepica żył głębokich, zatorowość tętnicza w ciągu 6 miesięcy
  2. Niewydolność serca w klasie NYHA ≥ II
  3. Poważna arytmia wymagająca przewlekłego leczenia (dopuszczalne stabilne bezobjawowe migotanie przedsionków)
  4. Udar mózgu w ciągu 6 miesięcy
  5. LVEF < 50 %

  6. Wcześniejsze zapalenie mięśnia sercowego/kardiomiopatia; niekontrolowane nadciśnienie (> 150/100 mmHg) lub przełom nadciśnieniowy/encefalopatia 19. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Nierozwiązana toksyczność > stopnia 1 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia).

     21. Ciężka nadwrażliwość na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne. 22. Ciąża lub laktacja. 23. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza, zagrażałby bezpieczeństwu, zakłócał oceny badania lub zaburzał wyniki (np. ciężka choroba współistniejąca lub zaburzenie psychiczne).

     24. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek lek badany lub substancję pomocniczą. 25. Wcześniejsza perforacja przewodu pokarmowego, ropień wewnątrzbrzuszny lub niedrożność jelit w ciągu 3 miesięcy lub radiologiczne/kliniczne dowody niedrożności.

     26. Nadciśnienie niewłaściwie kontrolowane lekami (skurczowe ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ≥ 90 mmHg).

     27. Koagulopatia (INR > 2,0 lub PT > 16 s), skaza krwotoczna lub terapia trombolityczna/przeciwzakrzepowa (dopuszczalna profilaktyczna mała dawka aspiryny lub LMWH).

     28. Klinicznie istotne krwawienie lub skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie żołądka, zapalenie naczyń).

     29. Zakrzepica tętnicza lub żylna w ciągu 6 miesięcy (udar mózgu, TIA, krwotok śródczaszkowy, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); zakrzepica żył powierzchownych może być dopuszczona według uznania badacza.

     30. Dziedziczne lub nabyte zaburzenia krwotoczne/zakrzepowe (np. hemofilia, defekty krzepnięcia, małopłytkowość).

     31. Aktywny wrzód, niegojąca się rana lub złamanie. 32. Białkomocz ≥ ++ potwierdzony 24-godzinnym białkomoczem > 1,0 g. 33. Wcześniejsza paliatywna radioterapia na > 5 % obszaru szpiku kostnego w ciągu 4 tygodni. 34. Silne induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni lub silne inhibitory CYP3A4 w ciągu 1 tygodnia.

     35. Wcześniejsze leczenie anlotynibem lub innymi małocząsteczkowymi wielokierunkowymi TKI.