QL1706 Combinado com Quimioterapia e Anlotinib para o Tratamento do Cancro do Ovário Recorrente

Critérios de Inclusão:

• 1. Capaz de compreender e assinar voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (FCI) por escrito; o FCI deve ser assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado.

  2. Mulher, com idade entre 18-70 anos no momento da assinatura do FCI. 3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. 4. Esperança de vida ≥ 3 meses. 5. Carcinoma epitelial do ovário confirmado histologicamente (incluindo carcinoma da trompa de Falópio e peritoneal primário) que recidivou após terapia padrão baseada em platina:

  1. Recidiva sensível à platina (recorrência ≥ 6 meses após a conclusão da última terapia baseada em platina).

  2. Recidiva resistente à platina (recorrência < 6 meses após a conclusão da última terapia baseada em platina ou progressão durante a manutenção com inibidor de PARP).

     Nota: A manutenção com inibidor de PARP ou bevacizumab após RC/RP à quimioterapia prévia, e a terapia hormonal, não são contabilizadas como linhas de terapia adicionais.

     6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas ou tratadas com outra terapia loco-regional podem servir apenas como lesões não-alvo, a menos que seja documentada progressão clara ou a viabilidade tumoral seja comprovada por biópsia.

     7. Tecido tumoral arquivado ou obtido recentemente (primário ou de recidiva) deve estar disponível para análises de biomarcadores. São necessários cinco lâminas não coradas de tecido fixado em formalina e incluído em parafina (FFPE) ou um bloco de tecido para teste central de PD-L1 (preferência por lâminas). Se a re-biópsia for considerada insegura, o número de lâminas pode ser reduzido após discussão com o monitor médico.

     8. Função orgânica adequada no rastreio:

     Hematologia:

     Hb ≥ 90 g/L ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L PLT ≥ 100 × 10⁹/L

     Bioquímica:

     Albumina ≥ 29 g/L ALT/AST < 3 × LSN (< 5 × LSN se metástases hepáticas) TBIL ≤ 1,5 × LSN Creatinina ≤ 1,5 × LSN 9. Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 3 dias anteriores à primeira dose. Se sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado, devem usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o rastreio até 6 meses após a última dose do estudo; métodos de ritmo ou de retirada não são aceitáveis.

     10. A necessidade de cirurgia citoredutora adicional fica a critério do investigador.

     Critérios de Exclusão:

• 1. Neoplasias malignas do ovário não epiteliais (ex.: carcinossarcoma, tumores do cordão sexual e do estroma).

  2. Metástases do sistema nervoso central ou carcinomatose meníngea. 3. Efusões pleurais, pericárdicas ou ascíticas que requeiram drenagem repetida > uma vez por mês.

  4. Neoplasia maligna ativa nos 3 anos anteriores à primeira dose, exceto cancros localmente curáveis considerados curados (ex.: cancro da pele de células escamosas ou basais, cancro superficial da bexiga, carcinoma ductal in situ da mama).

  5. Terapia sistémica anticancro prévia nas 3 semanas anteriores (quimioterapia, bevacizumab/biossimilares, TKI, inibidor de PARP); radioterapia paliativa ou imunomoduladores (ex.: timosina, interferão, IL-2) ou medicamentos chineses patenteados para tratamento do cancro (ex.: injeção Aidi) nas 2 semanas anteriores; agentes hormonais (ex.: tamoxifeno, letrozol) na semana anterior.

  6. Inibidores prévios de pontos de verificação imunitários (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) ou agonistas de moléculas co-estimulatórias imunitárias (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.).

  7. Cirurgia maior, biópsia aberta ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores; cirurgia maior eletiva planeada durante o estudo.

  8. Doença autoimune ativa ou com probabilidade de recidiva (exceções: vitiligo, alopecia, psoríase/eczema não requerendo terapia sistémica; hipotiroidismo por tiroidite autoimune em terapia de substituição estável; diabetes tipo 1 em insulina estável).

  9. Corticosteroides sistémicos > 10 mg/dia de equivalente de prednisona ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores (esteroides inalados, oftálmicos ou tópicos ≤ 10 mg/dia permitidos).

  10. Vacina viva nas 4 semanas anteriores. 11. Imunodeficiência primária ou secundária, incluindo anticorpo HIV positivo. 12. Transplante prévio de órgão sólido ou de células estaminais hematopoiéticas alogénicas. 13. Histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infeciosa. 14. Infeção grave nas 4 semanas anteriores (infeção complicada requerendo hospitalização, sépsis, pneumonia grave).

  15. Infeção ativa requerendo terapia sistémica (incluindo TB ativa ou sífilis ativa) ou antibióticos/antivirais/antifúngicos sistémicos nas 2 semanas anteriores (exceto terapia supressiva anti-VHB).

  16. Hepatite B ativa (HBsAg-positivo com DNA do VHB > 1000 UI/mL); hepatite C ativa. Portadores inativos de VHB com DNA do VHB ≤ 1000 UI/mL são elegíveis. Sujeitos com VHC curado (Ac-VHC positivo e ARN-VHC negativo) são elegíveis.

  17. Doença inflamatória intestinal (Crohn, colite ulcerosa), diverticulite ativa, obstrução intestinal clínica, ou necessidade de hidratação/nutrição parenteral ou sonda nasogástrica.

  18. Doença cardiovascular/cerebrovascular significativa:

  1. IM, angina instável, embolia pulmonar, dissecção aórtica, TVP, tromboembolismo arterial nos 6 meses anteriores
  2. Insuficiência cardíaca classe NYHA ≥ II
  3. Arritmia grave requerendo terapia crónica (fibrilhação auricular assintomática com taxa estável permitida)
  4. AVC nos 6 meses anteriores
  5. FEVE < 50 %

  6. Miocardite/cardiomiopatia prévia; hipertensão não controlada (> 150/100 mmHg) ou crise hipertensiva/encefalopatia 19. Neuropatia periférica ≥ grau 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Toxicidade não resolvida > grau 1 de terapia anticancro prévia (exceto alopecia).

     21. Hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal. 22. Gravidez ou lactação. 23. Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança, interfira com as avaliações do estudo, ou confunda os resultados (ex.: doença concomitante grave ou perturbação psiquiátrica).

     24. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo ou excipiente. 25. Perfuração gastrointestinal prévia, abcesso intra-abdominal, ou obstrução intestinal nos 3 meses anteriores ou evidência radiológica/clínica de obstrução.

     26. Hipertensão inadequadamente controlada com medicação (sistólica ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg).

     27. Coagulopatia (INR > 2,0 ou TP > 16 s), diátese hemorrágica, ou terapia trombolítica/anticoagulante (aspirina em dose baixa profilática ou HBPM permitidos).

     28. Hemorragia clinicamente significativa ou tendência hemorrágica nos 3 meses anteriores (ex.: hemorragia gastrointestinal, gastrite hemorrágica, vasculite).

     29. Trombose arterial ou venosa nos 6 meses anteriores (AVC, AIT, hemorragia intracraniana, TVP, EP); trombose venosa superficial pode ser permitida a critério do investigador.

     30. Distúrbios hemorrágicos/trombóticos hereditários ou adquiridos (ex.: hemofilia, defeitos de coagulação, trombocitopenia).

     31. Úlcera ativa, ferida não cicatrizada, ou fratura. 32. Proteína urinária ≥ ++ confirmada por proteína urinária de 24 h > 1,0 g. 33. Radioterapia paliativa prévia a > 5 % da área da medula óssea nas 4 semanas anteriores. 34. Indutores fortes de CYP3A4 nas 2 semanas anteriores ou inibidores fortes de CYP3A4 na semana anterior.

     35. Tratamento prévio com anlotinib ou outros TKIs de pequenas moléculas multi-alvo.