QL1706 Combiné à la Chimiothérapie et à l'Anlotinib pour le Traitement du Cancer de l'Ovaire Récurrent

Critères d'inclusion :

• 1. Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) ; l'ICF doit être signé avant toute procédure spécifique à l'étude.

  2. Femme, âgée de 18 à 70 ans au moment de la signature de l'ICF. 3. État de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. 4. Espérance de vie ≥ 3 mois. 5. Cancer de l'ovaire épithélial confirmé histologiquement (y compris le carcinome de la trompe de Fallope et le carcinome péritonéal primaire) récidivant après une thérapie standard à base de platine :

  1. Récidive sensible au platine (récidive ≥ 6 mois après la fin de la dernière thérapie à base de platine).

  2. Récidive résistante au platine (récidive < 6 mois après la fin de la dernière thérapie à base de platine ou progression sous maintenance par inhibiteur de PARP).

     Note : La maintenance par inhibiteur de PARP ou bévacizumab après RC/RP à une chimiothérapie antérieure, et l'hormonothérapie, ne sont pas comptées comme lignes de traitement supplémentaires.

     6. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées ou traitées par d'autres thérapies locorégionales ne peuvent servir que de lésions non cibles, sauf si une progression claire est documentée ou si la viabilité tumorale est prouvée par biopsie.

     7. Du tissu tumoral archivé ou fraîchement obtenu (primaire ou récidive) doit être disponible pour les analyses de biomarqueurs. Cinq lames non colorées de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou un bloc de tissu sont requis pour le test central PD-L1 (les lames sont préférées). Si une nouvelle biopsie est jugée dangereuse, le nombre de lames peut être réduit après discussion avec le moniteur médical.

     8. Fonction organique adéquate au dépistage :

     Hématologie :

     Hb ≥ 90 g/L ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L PLT ≥ 100 × 10⁹/L

     Biochimie :

     Albumine ≥ 29 g/L ALT/AST < 3 × LNS (< 5 × LNS en cas de métastases hépatiques) TBIL ≤ 1,5 × LNS Créatinine ≤ 1,5 × LNS 9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose. Si elles sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé, elles doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de l'étude ; les méthodes du rythme ou du retrait ne sont pas acceptables.

     10. La nécessité d'une chirurgie cytoréductive supplémentaire est à la discrétion de l'investigateur.

     Critères d'exclusion :

• 1. Tumeurs malignes non épithéliales de l'ovaire (par exemple, carcinosarcome, tumeurs du stroma des cordons sexuels).

  2. Métastases du système nerveux central ou carcinose méningée. 3. Épanchements pleuraux, péricardiques ou d'ascite nécessitant un drainage répété > une fois par mois.

  4. Tumeur maligne active dans les 3 ans précédant la première dose, sauf les cancers localement curables considérés comme guéris (par exemple, cancer de la peau à cellules squameuses ou basales, cancer superficiel de la vessie, carcinome canalaire in situ du sein).

  5. Thérapie anticancéreuse systémique antérieure dans les 3 semaines (chimiothérapie, bévacizumab/biosimilaires, TKI, inhibiteur de PARP) ; radiothérapie palliative ou immunomodulateurs (par exemple, thymosine, interféron, IL-2) ou médicaments chinois brevetés pour le traitement du cancer (par exemple, injection Aidi) dans les 2 semaines ; agents hormonaux (par exemple, tamoxifène, létrozole) dans la semaine.

  6. Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire antérieurs (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) ou agonistes de molécules de co-stimulation immunitaire (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.).

  7. Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou traumatisme significatif dans les 4 semaines ; chirurgie majeure élective prévue pendant l'étude.

  8. Maladie auto-immune active ou susceptible de récidiver (exceptions : vitiligo, alopécie, psoriasis/eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique ; hypothyroïdie due à une thyroïdite auto-immune sous traitement de substitution stable ; diabète de type 1 sous insuline stable).

  9. Corticostéroïdes systémiques > 10 mg/jour d'équivalent prednisone ou autres immunosuppresseurs dans les 14 jours (stéroïdes inhalés, ophtalmiques ou topiques ≤ 10 mg/jour autorisés).

  10. Vaccin vivant dans les 4 semaines. 11. Immunodéficience primaire ou secondaire, y compris anticorps VIH positif. 12. Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. 13. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse. 14. Infection sévère dans les 4 semaines (infection compliquée nécessitant une hospitalisation, sepsis, pneumonie sévère).

  15. Infection active nécessitant un traitement systémique (y compris TB active ou syphilis active) ou antibiotiques/antiviraux/antifongiques systémiques dans les 2 semaines (sauf traitement suppressif anti-VHB).

  16. Hépatite B active (Ag HBs positif avec ADN du VHB > 1000 UI/mL) ; hépatite C active. Les porteurs inactifs du VHB avec ADN du VHB ≤ 1000 UI/mL sont éligibles. Les sujets avec VHC guéri (Ac anti-VHC positif et ARN du VHC négatif) sont éligibles.

  17. Maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), diverticulite active, obstruction intestinale clinique, ou besoin d'hydratation/nutrition parentérale ou de sonde nasogastrique.

  18. Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire significative :

  1. IM, angor instable, embolie pulmonaire, dissection aortique, TVP, thromboembolie artérielle dans les 6 mois
  2. Insuffisance cardiaque NYHA classe ≥ II
  3. Arythmie grave nécessitant un traitement chronique (fibrillation auriculaire asymptomatique à fréquence stable autorisée)
  4. AVC dans les 6 mois
  5. FEVG < 50 %

  6. Antécédents de myocardite/cardiomyopathie ; hypertension non contrôlée (> 150/100 mmHg) ou crise/encéphalopathie hypertensive 19. Neuropathie périphérique ≥ grade 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Toxicité non résolue > grade 1 d'une thérapie anticancéreuse antérieure (sauf alopécie).

     21. Hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal. 22. Grossesse ou allaitement. 23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité, interférerait avec les évaluations de l'étude, ou fausserait les résultats (par exemple, maladie concomitante sévère ou trouble psychiatrique).

     24. Hypersensibilité connue à tout médicament de l'étude ou excipient. 25. Perforation gastro-intestinale antérieure, abcès intra-abdominal, ou obstruction intestinale dans les 3 mois ou preuve radiologique/clinique d'obstruction.

     26. Hypertension inadéquatement contrôlée par médicament (systolique ≥ 140 mmHg ou diastolique ≥ 90 mmHg).

     27. Trouble de la coagulation (INR > 2,0 ou TP > 16 s), diathèse hémorragique, ou traitement thrombolytique/anticoagulant (aspirine à faible dose prophylactique ou HBPM autorisés).

     28. Saignement cliniquement significatif ou tendance hémorragique dans les 3 mois (par exemple, saignement gastro-intestinal, gastrite hémorragique, vascularite).

     29. Thrombose artérielle ou veineuse dans les 6 mois (AVC, AIT, hémorragie intracrânienne, TVP, EP) ; la thrombose veineuse superficielle peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur.

     30. Troubles hémorragiques/thrombotiques héréditaires ou acquis (par exemple, hémophilie, défauts de coagulation, thrombocytopénie).

     31. Ulcère actif, plaie non cicatrisante ou fracture. 32. Protéinurie ≥ ++ confirmée par protéinurie des 24 h > 1,0 g. 33. Radiothérapie palliative antérieure sur > 5 % de la zone de moelle osseuse dans les 4 semaines. 34. Inducteurs forts du CYP3A4 dans les 2 semaines ou inhibiteurs forts du CYP3A4 dans la semaine.

     35. Traitement antérieur par anlotinib ou autres TKI multi-cibles à petites molécules.