QL1706 Gecombineerd met Chemotherapie en Anlotinib voor de Behandeling van Recidiverend Eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• 1. In staat om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (GTF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen; de GTF moet worden ondertekend voordat enige studiespecifieke procedures worden uitgevoerd.

  2. Vrouw, 18-70 jaar oud op het moment van ondertekening van de GTF. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1. 4. Levensverwachting ≥ 3 maanden. 5. Histologisch bevestigd epitheliale eierstokkanker (inclusief eileider- en primair peritoneaal carcinoom) die is teruggekeerd na standaard platinumbased therapie:

  1. Platina-gevoelige recidief (recidief ≥ 6 maanden na voltooiing van de laatste platinumbased therapie).

  2. Platina-resistent recidief (recidief < 6 maanden na voltooiing van de laatste platinumbased therapie of progressie tijdens PARP-remmeronderhoud).

     Opmerking: Onderhouds-PARP-remmer of bevacizumab na CR/PR op eerdere chemotherapie, en hormonale therapie, worden niet meegeteld als extra therapielijnen.

     6. Minstens één meetbare laesie volgens RECIST v1.1. Voorheen bestraalde of met andere lokaal-regionale therapie behandelde laesies kunnen alleen als niet-doellaesies dienen, tenzij duidelijke progressie is gedocumenteerd of tumorlevensvatbaarheid bioptisch is bewezen.

     7. Gearchiveerd of vers verkregen tumorweefsel (primair of recidief) moet beschikbaar zijn voor biomarkeranalyses. Vijf ongekleurde formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) coupes of een weefselblok zijn vereist voor centrale PD-L1-testing (coupes hebben de voorkeur). Als re-biopsie als onveilig wordt beoordeeld, kan het aantal coupes worden verminderd na overleg met de medische monitor.

     8. Adequate orgaanfunctie bij screening:

     Hematologie:

     Hb ≥ 90 g/L ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L PLT ≥ 100 × 10⁹/L

     Biochemie:

     Albumine ≥ 29 g/L ALT/AST < 3 × ULN (< 5 × ULN bij levermetastasen) TBIL ≤ 1,5 × ULN Creatinine ≤ 1,5 × ULN 9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voor de eerste dosis. Als seksueel actief met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten zij een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken van screening tot 6 maanden na de laatste studiedosis; ritme- of terugtrekkingsmethoden zijn niet acceptabel.

     10. De behoefte aan aanvullende cytoreductieve chirurgie is ter beoordeling van de onderzoeker.

     Exclusiecriteria:

• 1. Niet-epitheliale eierstokkwaadaardigheden (bijv. carcinosarcoom, geslachtskoordstromatumoren).

  2. Centraal-zenuwstelselmetastasen of meningeale carcinomatose. 3. Pleurale, pericardiale of ascites-effusies die herhaalde drainage > eenmaal per maand vereisen.

  4. Actieve maligniteit binnen 3 jaar voor de eerste dosis, behalve lokaal geneesbare kankers die als genezen worden beschouwd (bijv. plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker, ductaal carcinoma in situ van de borst).

  5. Eerdere systemische anti-kankertherapie binnen 3 weken (chemotherapie, bevacizumab/biosimilars, TKI, PARP-remmer); palliatieve radiotherapie of immunomodulatoren (bijv. thymosine, interferon, IL-2) of kankerbehandelende Chinese patentgeneesmiddelen (bijv. Aidi-injectie) binnen 2 weken; hormonale middelen (bijv. tamoxifen, letrozol) binnen 1 week.

  6. Eerdere immuuncheckpointremmers (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, enz.) of agonisten van immuun co-stimulerende moleculen (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, enz.).

  7. Grote chirurgie, open biopsie of significant trauma binnen 4 weken; electieve grote chirurgie gepland tijdens de studie.

  8. Actieve of waarschijnlijk terugkerende auto-immuunziekte (uitzonderingen: vitiligo, alopecia, psoriasis/eczeem die geen systemische therapie vereisen; hypothyreoïdie door auto-immuunthyreoïditis op stabiele vervanging; type 1 diabetes op stabiele insuline).

  9. Systemische corticosteroïden > 10 mg/dag prednison-equivalent of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen (ingeademde, oftalmische of topische steroïden ≤ 10 mg/dag toegestaan).

  10. Levend vaccin binnen 4 weken. 11. Primaire of secundaire immunodeficiëntie, inclusief positieve HIV-antilichaam. 12. Eerdere vaste-orgaan- of allogene hematopoëtische-stamceltransplantatie. 13. Geschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis. 14. Ernstige infectie binnen 4 weken (gecompliceerde infectie die ziekenhuisopname vereist, sepsis, ernstige longontsteking).

  15. Actieve infectie die systemische therapie vereist (inclusief actieve TB of actieve syfilis) of systemische antibiotica/antivirale middelen/antischimmelmiddelen binnen 2 weken (behalve suppressieve anti-HBV-therapie).

  16. Actieve hepatitis B (HBsAg-positief met HBV-DNA > 1000 IE/mL); actieve hepatitis C. Inactieve HBV-dragers met HBV-DNA ≤ 1000 IE/mL komen in aanmerking. Proefpersonen met genezen HCV (HCV-Ab-positief en HCV-RNA-negatief) komen in aanmerking.

  17. Inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), actieve diverticulitis, klinische darmobstructie, of behoefte aan parenterale hydratatie/voeding of nasogastrische sonde.

  18. Significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekte:

  1. MI, instabiele angina, longembolie, aortadissectie, DVT, arteriële trombo-embolie binnen 6 maanden
  2. NYHA-klasse ≥ II hartfalen
  3. Ernstige aritmie die chronische therapie vereist (stabiele snelheid asymptomatische atriale fibrillatie toegestaan)
  4. CVA binnen 6 maanden
  5. LVEF < 50%

  6. Eerdere myocarditis/cardiomyopathie; ongecontroleerde hypertensie (> 150/100 mmHg) of hypertensieve crisis/encefalopathie 19. Perifere neuropathie ≥ graad 2 (NCI CTCAE v5.0). 20. Onopgeloste toxiciteit > graad 1 van eerdere anti-kankertherapie (behalve alopecia).

     21. Ernstige overgevoeligheid voor enig monoclonaal antilichaam. 22. Zwangerschap of lactatie. 23. Elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid in gevaar zou brengen, de studie-evaluaties zou verstoren, of de resultaten zou verwarren (bijv. ernstige bijkomende ziekte of psychiatrische stoornis).

     24. Bekende overgevoeligheid voor enig studiegeneesmiddel of hulpstof. 25. Eerdere gastro-intestinale perforatie, intra-abdominal abces, of darmobstructie binnen 3 maanden of radiologisch/klinisch bewijs van obstructie.

     26. Hypertensie onvoldoende gecontroleerd met medicatie (systolisch ≥ 140 mmHg of diastolisch ≥ 90 mmHg).

     27. Coagulopathie (INR > 2,0 of PT > 16 s), bloeddiathese, of trombolytische/anticoagulantia-therapie (profylactische lage dosis aspirine of LMWH toegestaan).

     28. Klinisch significante bloeding of bloedingstendens binnen 3 maanden (bijv. GI-bloeding, hemorragische gastritis, vasculitis).

     29. Arteriële of veneuze trombose binnen 6 maanden (CVA, TIA, intracraniële bloeding, DVT, PE); oppervlakkige veneuze trombose kan naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan.

     30. Erfelijke of verworven bloeding-/trombotische stoornissen (bijv. hemofilie, stollingsdefecten, trombocytopenie).

     31. Actieve ulcus, niet-genezende wond, of fractuur. 32. Urine-eiwit ≥ ++ bevestigd door 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g. 33. Eerdere palliatieve radiotherapie op > 5% van het beenmerggebied binnen 4 weken. 34. Sterke CYP3A4-inducers binnen 2 weken of sterke CYP3A4-remmers binnen 1 week.

     35. Eerdere behandeling met anlotinib of andere kleine-molecuul multi-target TKI's.