QL1706 в комбинации с химиотерапией и анлотинибом для лечения рецидивирующего рака яичников

Критерии включения:

• 1. Способность понимать и добровольно подписывать письменное информированное согласие (ИС); ИС должно быть подписано до выполнения любых процедур, специфичных для исследования.

  2. Женский пол, возраст 18–70 лет на момент подписания ИС. 3. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1. 4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев. 5. Гистологически подтверждённый эпителиальный рак яичников (включая рак маточной трубы и первичный перитонеальный рак), рецидивировавший после стандартной терапии на основе препаратов платины:

  1. Платиночувствительный рецидив (рецидив ≥ 6 месяцев после завершения последней терапии на основе препаратов платины).

  2. Платинорезистентный рецидив (рецидив < 6 месяцев после завершения последней терапии на основе препаратов платины или прогрессирование на фоне поддерживающей терапии ингибиторами PARP).

     Примечание: Поддерживающая терапия ингибитором PARP или бевацизумабом после достижения полного или частичного ответа на предыдущую химиотерапию, а также гормональная терапия не считаются дополнительными линиями терапии.

     6. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения согласно критериям RECIST v1.1. Поражения, ранее подвергавшиеся облучению или другой локорегионарной терапии, могут служить только как нецелевые поражения, если не зафиксирована явная прогрессия или жизнеспособность опухоли не подтверждена биопсией.

     7. Должна быть доступна архивная или свежеполученная опухолевая ткань (первичная или рецидивная) для анализа биомаркеров. Для централизованного тестирования PD-L1 требуются пять неокрашенных срезов, фиксированных в формалине и залитых в парафин (ФФПЭ), или тканевый блок (предпочтительны срезы). Если повторная биопсия признана небезопасной, количество срезов может быть сокращено после обсуждения с медицинским монитором.

     8. Адекватная функция органов при скрининге:

     Гематология:

     Hb ≥ 90 г/л АНК ≥ 1,5 × 10⁹/л Тр ≥ 100 × 10⁹/л

     Биохимия:

     Альбумин ≥ 29 г/л АЛТ/АСТ < 3 × ВГН (< 5 × ВГН при метастазах в печени) ОБ ≤ 1,5 × ВГН Креатинин ≤ 1,5 × ВГН 9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 3 дней до первой дозы. При половой активности с нестерилизованным партнёром мужского пола они должны использовать высокоэффективный метод контрацепции от скрининга до 6 месяцев после последней дозы исследования; ритмический метод или прерванный половой акт не допускаются.

     10. Необходимость дополнительной циторедуктивной хирургии определяется на усмотрение исследователя.

     Критерии исключения:

• 1. Неэпителиальные злокачественные опухоли яичников (например, карциносаркома, опухоли полового тяжа и стромы).

  2. Метастазы в центральную нервную систему или карциноматоз мозговых оболочек. 3. Плевральный, перикардиальный или асцитический выпот, требующий повторного дренирования > одного раза в месяц.

  4. Активное злокачественное новообразование в течение 3 лет до первой дозы, за исключением локально излечимых раков, считающихся излеченными (например, плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, протоковая карцинома in situ молочной железы).

  5. Предыдущая системная противоопухолевая терапия в течение 3 недель (химиотерапия, бевацизумаб/биосимиляры, ТКИ, ингибиторы PARP); паллиативная лучевая терапия или иммуномодуляторы (например, тимозин, интерферон, ИЛ-2) или китайские патентованные лекарства для лечения рака (например, инъекция Айди) в течение 2 недель; гормональные препараты (например, тамоксифен, летрозол) в течение 1 недели.

  6. Предыдущее применение ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 и др.) или агонистов иммунных костимулирующих молекул (ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 и др.).

  7. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или значительная травма в течение 4 недель; запланированное плановое обширное хирургическое вмешательство во время исследования.

  8. Активное или вероятно рецидивирующее аутоиммунное заболевание (исключения: витилиго, алопеция, псориаз/экзема, не требующие системной терапии; гипотиреоз вследствие аутоиммунного тиреоидита на стабильной заместительной терапии; сахарный диабет 1 типа на стабильной инсулинотерапии).

  9. Системные кортикостероиды > 10 мг/сутки в пересчёте на преднизолон или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней (ингаляционные, офтальмологические или топические стероиды ≤ 10 мг/сутки разрешены).

  10. Живые вакцины в течение 4 недель. 11. Первичный или вторичный иммунодефицит, включая положительные антитела к ВИЧ. 12. Предыдущая трансплантация солидного органа или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. 13. В анамнезе интерстициальное заболевание лёгких или неинфекционный пневмонит. 14. Тяжёлая инфекция в течение 4 недель (осложнённая инфекция, требующая госпитализации, сепсис, тяжёлая пневмония).

  15. Активная инфекция, требующая системной терапии (включая активный туберкулёз или активный сифилис), или системные антибиотики/противовирусные/противогрибковые препараты в течение 2 недель (за исключением супрессивной терапии против ВГВ).

  16. Активный гепатит B (HBsAg-положительный с ДНК ВГВ > 1000 МЕ/мл); активный гепатит C. Неактивные носители ВГВ с ДНК ВГВ ≤ 1000 МЕ/мл подходят. Субъекты с излеченным ВГС (антитела к ВГС положительные и РНК ВГС отрицательная) подходят.

  17. Воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), активный дивертикулит, клиническая кишечная непроходимость или потребность в парентеральной гидратации/питании или назогастральном зонде.

  18. Значительное сердечно-сосудистое/цереброваскулярное заболевание:

  1. ИМ, нестабильная стенокардия, ТЭЛА, расслоение аорты, ТГВ, артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев
  2. Сердечная недостаточность NYHA класса ≥ II
  3. Серьёзная аритмия, требующая постоянной терапии (разрешена стабильная бессимптомная фибрилляция предсердий)
  4. ЦВС в течение 6 месяцев
  5. ФВ ЛЖ < 50 %

  6. Миокардит/кардиомиопатия в анамнезе; неконтролируемая гипертензия (> 150/100 мм рт. ст.) или гипертензивный криз/энцефалопатия 19. Периферическая нейропатия ≥ 2 степени (NCI CTCAE v5.0). 20. Неразрешённые токсические эффекты > 1 степени от предыдущей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции).

     21. Тяжёлая гиперчувствительность к любым моноклональным антителам. 22. Беременность или лактация. 23. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность, помешать оценкам исследования или исказить результаты (например, тяжёлое сопутствующее заболевание или психическое расстройство).

     24. Известная гиперчувствительность к любому исследуемому препарату или вспомогательному веществу. 25. Перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс или кишечная непроходимость в анамнезе в течение 3 месяцев или рентгенологические/клинические признаки непроходимости.

     26. Гипертензия, недостаточно контролируемая медикаментозно (систолическое ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое ≥ 90 мм рт. ст.).

     27. Коагулопатия (МНО > 2,0 или ПВ > 16 с), склонность к кровотечениям или тромболитическая/антикоагулянтная терапия (разрешены профилактические низкие дозы аспирина или НМГ).

     28. Клинически значимое кровотечение или склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев (например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический гастрит, васкулит).

     29. Артериальный или венозный тромбоз в течение 6 месяцев (ЦВС, ТИА, внутричерепное кровоизлияние, ТГВ, ТЭЛА); поверхностный тромбоз вен может быть разрешён на усмотрение исследователя.

     30. Наследственные или приобретённые нарушения свёртывания/тромботические нарушения (например, гемофилия, дефекты свёртывания, тромбоцитопения).

     31. Активная язва, незаживающая рана или перелом. 32. Белок в моче ≥ ++, подтверждённый суточной протеинурией > 1,0 г. 33. Предыдущая паллиативная лучевая терапия на > 5 % площади костного мозга в течение 4 недель. 34. Сильные индукторы CYP3A4 в течение 2 недель или сильные ингибиторы CYP3A4 в течение 1 недели.

     35. Предыдущее лечение анлотинибом или другими малыми молекулами многоцелевых ТКИ.