Klinická studie injekce RN1701 při léčbě recidivujících/refrakterních B-buněčných lymfomů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolná účast; plné porozumění studii a poskytnutí písemného informovaného souhlasu získaného před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií, který není součástí standardní péče; ochota dodržovat následné sledování.
2. Věk 18–75 let; obě pohlaví.
3. ECOG výkonnostní stav 0–1.
4. Histologicky potvrzený velký B-buněčný lymfom, folikulární lymfom, lymfom z buněk pláště nebo indolentní lymfom transformovaný na DLBCL; pozitivní na CD19 a/nebo CD20.
5. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle Luganských kritérií: nejdelší průměr uzlového ložiska >1,5 cm, extranodální ložisko >1,0 cm.

6. Předchozí odpověď na léčbu musí splňovat jedno z následujících:

   • Velký B-buněčný lymfom, folikulární lymfom stupně 3B, transformovaný indolentní lymfom: i. Primárně refrakterní a nevhodný/neschopný podstoupit autologní CAR-T: nejlepší odpověď PD po ≥2 cyklech léčby první linie nebo SD po ≥4 cyklech.

   ii. Relaps ≤12 měsíců po dosažení CR s první linií chemo-imunoterapie. iii. Relaps/progrese ≤12 měsíců po autologní transplantaci krvetvorných buněk. iv. Refrakterní na, relaps po nebo progrese na ≥2 předchozích liniích (včetně autologní CAR-T): nejlepší odpověď PD nebo SD po ≥2 cyklech nejnovějšího režimu.

   v. Transformovaný indolentní lymfom: předchozí chemoterapie pro iNHL a ≥1 systémový režim po transformaci, splňující výše uvedená kritéria refrakternosti/relapsu.

   • Folikulární lymfom stupně 1, 2 nebo 3A: i. Primárně refrakterní a nevhodný/neschopný podstoupit autologní CAR-T: nejlepší odpověď PD po ≥2 cyklech léčby první linie.

   ii. Refrakterní na, relaps po nebo progrese na ≥2 předchozích liniích (včetně autologní CAR-T): nejlepší odpověď PD nebo SD po ≥2 cyklech nejnovějšího režimu.

   • Lymfom z buněk pláště: i. Primárně refrakterní a nevhodný/neschopný podstoupit autologní CAR-T: nejlepší odpověď PD po ≥2 cyklech léčby první linie nebo SD po ≥4 cyklech.

   ii. Refrakterní na, relaps po nebo progrese na ≥2 předchozích liniích (včetně autologní CAR-T): nejlepší odpověď PD nebo SD po ≥2 cyklech nejnovějšího režimu.

7. Odhadovaná délka života ≥3 měsíce.

8. Laboratorní hodnoty při screeningu (lze jednou opakovat):

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (bez transfuze do 7 dnů).
   • Trombocyty ≥50×10⁹/L (bez transfuze do 7 dnů).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (podpora růstovým faktorem povolena, pokud nebyla podána do 7 dnů před testem).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN při postižení jater).
   • Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo CrCl ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault).
   • Celkový bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN při postižení jater); kromě vrozených poruch bilirubinu (např. Gilbertův syndrom: přímý bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxicita z předchozí protinádorové léčby (kromě alopecie, nevolnosti a výše uvedených laboratorních hodnot) se musí při vstupu stabilizovat nebo vyřešit na stupeň ≤1.
10. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít při screeningu a znovu před první dávkou cyklofosfamidu/fludarabinu negativní vysoce citlivý sérový těhotenský test na β-hCG.
11. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí používat účinnou antikoncepci po dobu ≥12 měsíců po dokončení studie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s kterýmkoli z následujících stavů nejsou pro tuto studii způsobilé:

  1. Jakákoli malignita jiná než B-buněčný non-Hodgkinův lymfom kdykoli diagnostikovaná nebo léčená, kromě:

     • Malignity, která byla léčena kurativně a nevykazovala známky aktivního onemocnění po dobu ≥2 let před zařazením; nebo
     • Adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže bez současných známek onemocnění.

  2. Předchozí protinádorová léčba ve stanovených obdobích (před lymfodepleční přípravou):

     • Profilaxe CNS (např. intratekální metotrexát a/nebo cytarabin) do 7 dnů;
     • Cytotoxická chemoterapie nebo radioterapie do 14 dnů;
     • Terapie cílená na malé molekuly nebo epigenetická terapie do 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší;
     • Monoklonální protilátka, bispecifická protilátka nebo konjugát protilátka-lék do 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
     • Zkušební lék nebo invazivní zkušební zařízení do 28 dnů (pokud je terapie také zkušební, platí 28denní wash-out);
     • Autologní transplantace krvetvorných buněk nebo autologní CAR-T terapie cílená na CD19 do 100 dnů.
  3. Jakákoli autologní buněčná nebo genová terapie jiná než autologní CAR-T cílená na CD19.
  4. Jakákoli alogenní buněčná (včetně CAR-T) nebo genová terapie.
  5. Předchozí alogenní transplantace krvetvorných buněk.
  6. Pozitivní donor-specifická protilátka (DSA).

  7. Alespoň jeden z následujících vysoce rizikových rysů:

     • Součet součinu kolmých průměrů (SPD) všech měřitelných ložisek ≥100 cm²;
     • Bulky onemocnění: jednotlivá masa ≥7,5 cm; mediastinální masa s maximálním průměrem >1/3 průměru hrudníku;
     • Obstrukční/kompresivní urgentní stav (např. střevní obstrukce, cévní komprese) vyžadující urgentní zásah při screeningu.
  8. Aktivní postižení CNS (symptomatické nebo pozitivní CSF/zobrazení); subjekty s předchozím onemocněním CNS nyní v remisi (asymptomatické s negativním CSF a zobrazením) jsou způsobilé.
  9. Významná krvácivá diatéza: gastrointestinální krvácení, hemoragická cystitida, koagulopatie, hypersplenismus (splenomegalie při vyšetření/US, cytopenie, hyperplastická dřeň) nebo probíhající antikoagulace.
  10. Chronická souběžná systémová kortikosteroidní nebo jiná imunosupresivní léčba, kromě: topických, očních, intraartikulárních, nosních nebo inhalačních kortikosteroidů; krátkodobých steroidů k profylaxi (např. alergie na kontrast).

  11. Závažná základní onemocnění:

      • Aktivní závažná virová, bakteriální nebo nekontrolovaná systémová plísňová infekce;
      • Aktivní systémové autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu.

  12. Významné srdeční onemocnění:

      • Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV;
      • Infarkt myokardu nebo CABG do 6 měsíců před zařazením;
      • Klinicky relevantní ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelná synkóza nesouvisející s vazovagální příčinou nebo dehydratací;
      • Těžká neischemická kardiomyopatie;
      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) <45% echokardiografií nebo MUGA do 4 týdnů před lymfodepleční přípravou.
  13. Klidová saturace kyslíkem <92%.
  14. Klinicky relevantní předchozí nebo současná porucha CNS: epilepsie, záchvatové stavy, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poranění hlavy, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární porucha, organický mozkový syndrom nebo závažné psychiatrické onemocnění.
  15. Živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před screeningem.
  16. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před screeningem nebo plánovaný do 2 týdnů po studijní léčbě (povolena lokální anestezie).
  17. Pozitivní screening na HBsAg, HBeAg, HBV DNA, protilátku proti HCV, HCV RNA nebo protilátku proti HIV.
  18. Život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na pomocné látky studijního léku včetně, ale nejen, DMSO.
  19. Kojící ženy.
  20. Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro studii.