Un Estudio Clínico de la Inyección de RN1701 en el Tratamiento de Linfomas de Células B Recaídos/Refractarios

Criterios de inclusión:

1. Participación voluntaria; comprensión completa del estudio y provisión del consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención estándar; disposición a cumplir con el seguimiento.
2. Edad de 18 a 75 años; cualquier sexo.
3. Estado de rendimiento ECOG 0-1.
4. Linfoma de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto o linfoma indolente transformado en DLBCL confirmado histológicamente; positivo para CD19 y/o CD20.
5. Al menos una lesión medible según los criterios de Lugano: diámetro mayor de la lesión nodal >1,5 cm, lesión extranodal >1,0 cm.

6. La respuesta al tratamiento previo debe cumplir uno de los siguientes:

   • Linfoma de células B grandes, linfoma folicular grado 3B, linfoma indolente transformado: i. Refractario primario y no elegible/incapaz de recibir CAR-T autólogo: mejor respuesta PD después de ≥2 ciclos de terapia de primera línea, o SD después de ≥4 ciclos.

   ii. Recaída ≤12 meses después de lograr CR con quimioinmunoterapia de primera línea. iii. Recaída/progresión ≤12 meses después de HSCT autólogo.

   iv. Refractario a, recaída después de, o progresión en ≥2 líneas previas (incluyendo CAR-T autólogo): mejor respuesta PD o SD después de ≥2 ciclos del régimen más reciente.

   v. Linfoma indolente transformado: quimioterapia previa para iNHL y ≥1 régimen sistémico después de la transformación, cumpliendo los criterios de refractario/recaída anteriores.

   • Linfoma folicular grado 1, 2 o 3A: i. Refractario primario y no elegible/incapaz de recibir CAR-T autólogo: mejor respuesta PD después de ≥2 ciclos de terapia de primera línea.

   ii. Refractario a, recaída después de, o progresión en ≥2 líneas previas (incluyendo CAR-T autólogo): mejor respuesta PD o SD después de ≥2 ciclos del régimen más reciente.

   • Linfoma de células del manto: i. Refractario primario y no elegible/incapaz de recibir CAR-T autólogo: mejor respuesta PD después de ≥2 ciclos de terapia de primera línea, o SD después de ≥4 ciclos.

   ii. Refractario a, recaída después de, o progresión en ≥2 líneas previas (incluyendo CAR-T autólogo): mejor respuesta PD o SD después de ≥2 ciclos del régimen más reciente.

7. Expectativa de vida estimada ≥3 meses.

8. Valores de laboratorio en el cribado (pueden repetirse una vez):

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (sin transfusión en los últimos 7 días).
   • Plaquetas ≥50×10⁹/L (sin transfusión en los últimos 7 días).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (se permite soporte con factores de crecimiento si no se ha administrado en los 7 días previos a la prueba).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN si hay afectación hepática).
   • Creatinina sérica ≤1,5×ULN o CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Bilirrubina total ≤2×ULN (≤3×ULN si hay afectación hepática); excepto trastornos biliares congénitos (ej., síndrome de Gilbert: bilirrubina directa ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Las toxicidades de la terapia anticancerosa previa (excepto alopecia, náuseas y los valores de laboratorio anteriores) deben haberse estabilizado en la línea basal o resuelto a ≤Grado 1.
10. Las mujeres con capacidad de gestar deben tener una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad β-hCG negativa en el cribado y nuevamente antes de la primera dosis de ciclofosfamida/fludarabina.
11. Los sujetos con potencial reproductivo deben usar anticoncepción efectiva durante ≥12 meses después de completar la terapia del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para este ensayo:

  1. Cualquier malignidad distinta del linfoma no Hodgkin de células B diagnosticada o tratada alguna vez, excepto:

     • Malignidad que recibió terapia curativa y no ha mostrado evidencia de enfermedad activa durante ≥2 años antes de la inscripción; o
     • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.

  2. Terapia anticancerosa previa dentro de los plazos indicados (antes de la linfodepleción):

     • Profilaxis del SNC (ej., metotrexato intratecal y/o citarabina) dentro de los 7 días;
     • Quimioterapia citotóxica o radioterapia dentro de los 14 días;
     • Terapia dirigida de molécula pequeña o epigenética dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea mayor;
     • Anticuerpo monoclonal, anticuerpo biespecífico o conjugado anticuerpo-fármaco dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea menor;
     • Fármaco en investigación o dispositivo invasivo en investigación dentro de los 28 días (si la terapia también es en investigación, aplica el período de lavado de 28 días);
     • Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas o terapia CAR-T autólogo dirigida a CD19 dentro de los 100 días.
  3. Cualquier terapia celular o génica autóloga distinta de CAR-T autólogo dirigido a CD19.
  4. Cualquier terapia celular (incluyendo CAR-T) o génica alogénica.
  5. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas previo.
  6. Anticuerpo específico del donante (DSA) positivo.

  7. Al menos una de las siguientes características de alto riesgo:

     • Suma del producto de los diámetros perpendiculares (SPD) de todas las lesiones medibles ≥100 cm²;
     • Enfermedad voluminosa: masa única ≥7,5 cm; masa mediastínica con diámetro máximo >1/3 del diámetro torácico;
     • Emergencia obstructiva/compresiva (ej., obstrucción intestinal, compresión vascular) que requiera intervención urgente en el cribado.
  8. Afectación activa del SNC (sintomática o LCR/imagen positiva); los sujetos con enfermedad previa del SNC ahora en remisión (asintomáticos con LCR e imagen negativos) son elegibles.
  9. Diátesis hemorrágica significativa: hemorragia gastrointestinal, cistitis hemorrágica, coagulopatía, hipersplenismo (esplenomegalia en examen/ecografía, citopenias, médula hiperplásica) o anticoagulación en curso.
  10. Corticosteroides sistémicos concomitantes crónicos u otros inmunosupresores, excepto: corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, nasales o inhalados; esteroides de corta duración para profilaxis (ej., alergia al contraste).

  11. Condiciones médicas subyacentes graves:

      • Infección viral, bacteriana o fúngica sistémica no controlada grave activa;
      • Enfermedad autoinmune sistémica activa que requiera terapia.

  12. Enfermedad cardíaca significativa:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA;
      • Infarto de miocardio o CABG dentro de los 6 meses antes de la inscripción;
      • Arritmia ventricular clínicamente relevante o síncope inexplicable no relacionado con vasovagal o deshidratación;
      • Miocardiopatía no isquémica grave;
      • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% por ecocardiografía o MUGA dentro de las 4 semanas antes de la linfodepleción.
  13. Saturación de oxígeno en reposo <92%.
  14. Trastorno previo o actual del SNC clínicamente relevante: epilepsia, episodios similares a convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastorno cerebeloso, síndrome orgánico cerebral o enfermedad psiquiátrica mayor.
  15. Vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas antes del cribado.
  16. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas antes del cribado o planificada dentro de las 2 semanas después del tratamiento del estudio (se permite anestesia local).
  17. Cribado positivo para HBsAg, HBeAg, ADN del VHB, anticuerpo del VHC, ARN del VHC o anticuerpo del VIH.
  18. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortal a los excipientes del fármaco del estudio, incluidos, entre otros, DMSO.
  19. Mujeres lactantes.
  20. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea adecuado para el estudio.