Badanie kliniczne wstrzykiwań RN1701 w leczeniu nawracających/opornych chłoniaków z komórek B

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolny udział; pełne zrozumienie badania i dostarczenie pisemnej świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem niebędącą częścią standardowej opieki; gotowość do przestrzegania obserwacji po leczeniu.
2. Wiek 18-75 lat; obie płci.
3. Stan sprawności ECOG 0-1.
4. Histologicznie potwierdzony chłoniak z dużych komórek B, chłoniak grudkowy, chłoniak z komórek płaszcza lub chłoniak indolentny przekształcony w DLBCL; dodatni pod względem CD19 i/lub CD20.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów Lugano: najdłuższa średnica zmiany węzłowej >1,5 cm, zmiana pozawęzłowa >1,0 cm.

6. Odpowiedź na wcześniejsze leczenie musi spełniać jedno z poniższych:

   • Chłoniak z dużych komórek B, chłoniak grudkowy stopnia 3B, przekształcony chłoniak indolentny: i. Pierwotnie oporny i niekwalifikujący się/niezdolny do otrzymania autologicznej terapii CAR-T: najlepsza odpowiedź PD po ≥2 cyklach leczenia pierwszego rzutu lub SD po ≥4 cyklach.

   ii. Nawrót ≤12 miesięcy po osiągnięciu CR z pierwszą linią chemioimmunoterapii. iii. Nawrót/progresja ≤12 miesięcy po autologicznym przeszczepie HSCT.

   iv. Oporność na, nawrót po lub progresja po ≥2 wcześniejszych liniach leczenia (w tym autologicznej terapii CAR-T): najlepsza odpowiedź PD lub SD po ≥2 cyklach ostatniego schematu.

   v. Przekształcony chłoniak indolentny: wcześniejsza chemioterapia dla iNHL i ≥1 systemowy schemat po transformacji, spełniający powyższe kryteria oporności/nawrotu.

   • Chłoniak grudkowy stopnia 1, 2 lub 3A: i. Pierwotnie oporny i niekwalifikujący się/niezdolny do otrzymania autologicznej terapii CAR-T: najlepsza odpowiedź PD po ≥2 cyklach leczenia pierwszego rzutu.

   ii. Oporność na, nawrót po lub progresja po ≥2 wcześniejszych liniach leczenia (w tym autologicznej terapii CAR-T): najlepsza odpowiedź PD lub SD po ≥2 cyklach ostatniego schematu.

   • Chłoniak z komórek płaszcza: i. Pierwotnie oporny i niekwalifikujący się/niezdolny do otrzymania autologicznej terapii CAR-T: najlepsza odpowiedź PD po ≥2 cyklach leczenia pierwszego rzutu lub SD po ≥4 cyklach.

   ii. Oporność na, nawrót po lub progresja po ≥2 wcześniejszych liniach leczenia (w tym autologicznej terapii CAR-T): najlepsza odpowiedź PD lub SD po ≥2 cyklach ostatniego schematu.

7. Szacowana długość życia ≥3 miesiące.

8. Wartości laboratoryjne w badaniu przesiewowym (mogą być powtórzone raz):

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (bez transfuzji w ciągu 7 dni).
   • Płytki krwi ≥50×10⁹/L (bez transfuzji w ciągu 7 dni).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (wsparcie czynnikami wzrostu dozwolone, jeśli nie było go w ciągu 7 dni przed badaniem).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN przy zajęciu wątroby).
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN lub CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Całkowita bilirubina ≤2×ULN (≤3×ULN przy zajęciu wątroby); z wyjątkiem wrodzonych zaburzeń bilirubiny (np. zespół Gilberta: bilirubina bezpośrednia ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia, nudności i powyższych wartości laboratoryjnych) muszą być stabilne w punkcie wyjścia lub ustąpić do ≤stopnia 1.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z wysoką czułością na β-hCG w surowicy w badaniu przesiewowym i ponownie przed pierwszą dawką cyklofosfamidu/fludarabiny.
11. Uczestnicy z potencjałem rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez ≥12 miesięcy po zakończeniu terapii badanej.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy z którymkolwiek z poniższych stanów są niekwalifikowani do tego badania:

  1. Jakikolwiek nowotwór złośliwy inny niż chłoniak nieziarniczy z komórek B kiedykolwiek zdiagnozowany lub leczony, z wyjątkiem:

     • Nowotworu złośliwego, który otrzymał terapię radykalną i nie wykazywał oznak aktywnej choroby przez ≥2 lata przed rejestracją; lub
     • Właściwie leczonego raka skóry innego niż czerniak bez obecnych oznak choroby.

  2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w podanych okresach (przed limfodeplecją):

     • Profilaktyka OUN (np. dokanałowy metotreksat i/lub cytarabina) w ciągu 7 dni;
     • Chemioterapia cytotoksyczna lub radioterapia w ciągu 14 dni;
     • Terapia celowana małocząsteczkowa lub epigenetyczna w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest dłuższy;
     • Przeciwciało monoklonalne, przeciwciało dwuspecyficzne lub koniugat przeciwciało-lek w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest krótszy;
     • Lek badany lub inwazyjne urządzenie badane w ciągu 28 dni (jeśli terapia jest również badana, obowiązuje 28-dniowy okres wypłukania);
     • Autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych lub autologiczna terapia CAR-T skierowana przeciwko CD19 w ciągu 100 dni.
  3. Jakakolwiek autologiczna terapia komórkowa lub genowa inna niż autologiczna terapia CAR-T skierowana przeciwko CD19.
  4. Jakakolwiek allogeniczna terapia komórkowa (w tym CAR-T) lub genowa.
  5. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych.
  6. Dodatnie przeciwciała swoiste dla dawcy (DSA).

  7. Co najmniej jedna z następujących cech wysokiego ryzyka:

     • Suma iloczynów prostopadłych średnic (SPD) wszystkich mierzalnych zmian ≥100 cm²;
     • Choroba masywna: pojedyncza masa ≥7,5 cm; masa śródpiersia o maksymalnej średnicy >1/3 średnicy klatki piersiowej;
     • Nagły przypadek z niedrożnością/uciskiem (np. niedrożność jelit, ucisk naczyniowy) wymagający pilnej interwencji w badaniu przesiewowym.
  8. Aktywne zajęcie OUN (objawowe lub dodatnie badanie płynu mózgowo-rdzeniowego/obrazowanie); uczestnicy z wcześniejszą chorobą OUN obecnie w remisji (bezobjawowi z ujemnym płynem mózgowo-rdzeniowym i obrazowaniem) są kwalifikowani.
  9. Znaczna skaza krwotoczna: krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie pęcherza, koagulopatia, hipersplenizm (powiększenie śledziony w badaniu/USG, cytopenie, przerost szpiku) lub trwająca terapia przeciwzakrzepowa.
  10. Przewlekłe ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, z wyjątkiem: miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów; krótkotrwałych steroidów w profilaktyce (np. alergia na kontrast).

  11. Poważne choroby podstawowe:

      • Aktywna poważna infekcja wirusowa, bakteryjna lub niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza;
      • Aktywna ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia.

  12. Znaczna choroba serca:

      • Niewydolność serca NYHA klasy III lub IV;
      • Zawał mięśnia sercowego lub CABG w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją;
      • Klinicznie istotna arytmia komorowa lub niewyjaśnione omdlenie niebędące wazowagalne lub związane z odwodnieniem;
      • Cieżka kardiomiopatia niedokrwienna;
      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% w echo lub MUGA w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją.
  13. Saturacja tlenem w spoczynku <92%.
  14. Klinicznie istotne wcześniejsze lub obecne zaburzenie OUN: padaczka, napady podobne do padaczki, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz głowy, demencja, choroba Parkinsona, zaburzenie móżdżku, zespół organiczny mózgu lub poważna choroba psychiczna.
  15. Żywa atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  16. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana w ciągu 2 tygodni po leczeniu badawczym (dozwolona miejscowa znieczulenie).
  17. Dodatni wynik badania na HBsAg, HBeAg, DNA HBV, przeciwciała HCV, RNA HCV lub przeciwciała HIV.
  18. Zagrażająca życiu alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na składniki pomocnicze leku badanego, w tym, ale nie tylko, DMSO.
  19. Kobiety karmiące piersią.
  20. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do badania.