Een klinische studie van RN1701-injectie bij de behandeling van recidiverende/refractaire B-cellymfomen

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige deelname; volledig begrip van de studie en verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór elke studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van standaardzorg; bereidheid om de follow-up na te leven.
2. Leeftijd 18-75 jaar; beide geslachten.
3. ECOG-prestatiestatus 0-1.
4. Histologisch bevestigd groot B-cellymfoom, folliculair lymfoom, mantelcellymfoom of indolent lymfoom getransformeerd naar DLBCL; CD19 en/of CD20 positief.
5. Ten minste één meetbare laesie volgens Lugano-criteria: nodale laesie langste diameter >1,5 cm, extranodale laesie >1,0 cm.

6. Eerdere behandelingsrespons moet aan één van de volgende voldoen:

   • Groot B-cellymfoom, graad 3B folliculair lymfoom, getransformeerd indolent lymfoom: i. Primaire refractair en niet in aanmerking komend/niet in staat om autologe CAR-T te ontvangen: beste respons PD na ≥2 cycli eerstelijnstherapie, of SD na ≥4 cycli.

   ii. Recidief ≤12 maanden na het bereiken van CR met eerstelijns chemo-immunotherapie. iii. Recidief/progressie ≤12 maanden na autologe HSCT.

   iv. Refractair op, recidief na of progressie op ≥2 eerdere lijnen (inclusief autologe CAR-T): beste respons PD of SD na ≥2 cycli van het meest recente regime.

   v. Getransformeerd indolent lymfoom: eerdere chemotherapie voor iNHL en ≥1 systemisch regime na transformatie, voldoen aan de bovenstaande refractaire/recidiefcriteria.

   • Graad 1, 2 of 3A folliculair lymfoom: i. Primaire refractair en niet in aanmerking komend/niet in staat om autologe CAR-T te ontvangen: beste respons PD na ≥2 cycli eerstelijnstherapie.

   ii. Refractair op, recidief na of progressie op ≥2 eerdere lijnen (inclusief autologe CAR-T): beste respons PD of SD na ≥2 cycli van het meest recente regime.

   • Mantelcellymfoom: i. Primaire refractair en niet in aanmerking komend/niet in staat om autologe CAR-T te ontvangen: beste respons PD na ≥2 cycli eerstelijnstherapie, of SD na ≥4 cycli.

   ii. Refractair op, recidief na of progressie op ≥2 eerdere lijnen (inclusief autologe CAR-T): beste respons PD of SD na ≥2 cycli van het meest recente regime.

7. Geschatte levensverwachting ≥3 maanden.

8. Schermlaboratoriumwaarden (mogelijk één keer herhaald):

   • Hemoglobine ≥8,0 g/dL (geen transfusie binnen 7 dagen).
   • Bloedplaatjes ≥50×10⁹/L (geen transfusie binnen 7 dagen).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (groeifactorondersteuning toegestaan indien geen binnen 7 dagen voor test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN bij leverbetrokkenheid).
   • Serumcreatinine ≤1,5×ULN of CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Totaal bilirubine ≤2×ULN (≤3×ULN bij leverbetrokkenheid); behalve congenitale bilirubinestoornissen (bijv. syndroom van Gilbert: direct bilirubine ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxiciteiten van eerdere antikankertherapie (behalve alopecia, misselijkheid en de bovenstaande labwaarden) moeten gestabiliseerd zijn bij baseline of hersteld zijn tot ≤Graad 1.
10. Vrouwen met voortplantingsvermogen (WOCBP) moeten een negatieve hooggevoelige serum β-hCG-zwangerschapstest hebben bij screening en opnieuw voor de eerste dosis cyclofosfamide/fludarabine.
11. Proefpersonen met voortplantingsvermogen moeten effectieve anticonceptie gebruiken gedurende ≥12 maanden na voltooiing van de studietherapie.

Exclusiecriteria:

• Proefpersonen met een van de volgende aandoeningen komen niet in aanmerking voor deze studie:

  1. Elke maligniteit anders dan B-cel non-Hodgkinlymfoom ooit gediagnosticeerd of behandeld, behalve:

     • Maligniteit die curatieve therapie ontving en geen bewijs van actieve ziekte heeft vertoond voor ≥2 jaar vóór inschrijving; of
     • Adequaat behandeld niet-melanoom huidkanker zonder huidig bewijs van ziekte.

  2. Eerdere antikankertherapie binnen de aangegeven vensters (vóór lymfodepletie):

     • CNS-profylaxe (bijv. intrathecale methotrexaat en/of cytarabine) binnen 7 dagen;
     • Cytotoxische chemotherapie of radiotherapie binnen 14 dagen;
     • Kleine-molecuul gerichte of epigenetische therapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is;
     • Monoklonaal antilichaam, bispecifiek antilichaam of antilichaam-geneesmiddelconjugaat binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is;
     • Onderzoeksgeneesmiddel of invasief onderzoeksapparaat binnen 28 dagen (als de therapie ook onderzoeksmatig is, geldt de 28-dagen wash-out);
     • Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie of CD19-gerichte autologe CAR-T-therapie binnen 100 dagen.
  3. Elke autologe cellulaire of gentherapie anders dan CD19-gerichte autologe CAR-T.
  4. Elke allogene cellulaire (inclusief CAR-T) of gentherapie.
  5. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
  6. Positieve donor-specifieke antistof (DSA).

  7. Ten minste één van de volgende hoogrisicokenmerken:

     • Som van het product van de loodrechte diameters (SPD) van alle meetbare laesies ≥100 cm²;
     • Bulky ziekte: enkele massa ≥7,5 cm; mediastinale massa met maximale diameter >1/3 van de thoracale diameter;
     • Obstructieve/comprimerende spoedgeval (bijv. darmobstructie, vasculaire compressie) die dringende interventie vereist bij screening.
  8. Actieve CNS-betrokkenheid (symptomatisch of positieve CSF/beeldvorming); proefpersonen met eerdere CNS-ziekte nu in remissie (asymptomatisch met negatieve CSF en beeldvorming) komen in aanmerking.
  9. Significante bloeddiathese: gastro-intestinale bloeding, hemorragische cystitis, coagulopathie, hypersplenie (splenomegalie bij onderzoek/echo, cytopenieën, hyperplastisch beenmerg) of aanhoudende anticoagulatie.
  10. Chronische gelijktijdige systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva, behalve: topische, oculaire, intra-articulaire, nasale of geïnhaleerde corticosteroïden; kortdurende steroïden voor profylaxe (bijv. contrastallergie).

  11. Ernstige onderliggende medische aandoeningen:

      • Actieve ernstige virale, bacteriële of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie;
      • Actieve systemische auto-immuunziekte die therapie vereist.

  12. Significante hartziekte:

      • NYHA-klasse III of IV congestief hartfalen;
      • Myocardinfarct of CABG binnen 6 maanden vóór inschrijving;
      • Klinisch relevante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope niet vasovagal of dehydratatie-gerelateerd;
      • Ernstige niet-ischemische cardiomyopathie;
      • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45% door echo of MUGA binnen 4 weken vóór lymfodepletie.
  13. Rustzuurstofsaturatie <92%.
  14. Klinisch relevante eerdere of huidige CNS-aandoening: epilepsie, aanvalsachtige episodes, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hoofdletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair syndroom, organisch hersensyndroom of ernstige psychiatrische ziekte.
  15. Levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór screening.
  16. Grote chirurgie binnen 2 weken vóór screening of gepland binnen 2 weken na studietherapie (lokale anesthesie toegestaan).
  17. Positieve screening voor HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, HCV-antilichaam, HCV-RNA of HIV-antilichaam.
  18. Levensbedreigende allergie, overgevoeligheid of intolerantie voor studie-geneesmiddelhulpstoffen, waaronder, maar niet beperkt tot, DMSO.
  19. Zogende vrouwen.
  20. Elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor de studie.