Eine klinische Studie zu RN1701-Injektionen in der Behandlung von rezidivierenden/refraktären B-Zell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme; vollständiges Verständnis der Studie und Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor jeder studienbezogenen Maßnahme, die nicht zur Standardbehandlung gehört; Bereitschaft zur Nachbeobachtung.
2. Alter 18-75 Jahre; beide Geschlechter.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
4. Histologisch bestätigtes großzelliges B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom, Mantelzell-Lymphom oder indolentes Lymphom, das zu DLBCL transformiert ist; CD19- und/oder CD20-positiv.
5. Mindestens eine messbare Läsion nach Lugano-Kriterien: längster Durchmesser einer nodalen Läsion >1,5 cm, extranodale Läsion >1,0 cm.

6. Das Ansprechen auf eine vorherige Behandlung muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Großzelliges B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom Grad 3B, transformiertes indolentes Lymphom: i. Primär refraktär und nicht geeignet/unfähig für autologe CAR-T: bestes Ansprechen PD nach ≥2 Zyklen der Erstlinientherapie oder SD nach ≥4 Zyklen.

   ii. Rezidiv ≤12 Monate nach Erreichen einer CR mit Erstlinien-Chemo-Immuntherapie. iii. Rezidiv/Progression ≤12 Monate nach autologer HSCT.

   iv. Refraktär auf, Rezidiv nach oder Progression unter ≥2 vorherigen Therapielinien (einschließlich autologer CAR-T): bestes Ansprechen PD oder SD nach ≥2 Zyklen des letzten Regimes.

   v. Transformiertes indolentes Lymphom: vorherige Chemotherapie für iNHL und ≥1 systemisches Regime nach Transformation, das die oben genannten Refraktäritäts-/Rezidivkriterien erfüllt.

   • Follikuläres Lymphom Grad 1, 2 oder 3A: i. Primär refraktär und nicht geeignet/unfähig für autologe CAR-T: bestes Ansprechen PD nach ≥2 Zyklen der Erstlinientherapie.

   ii. Refraktär auf, Rezidiv nach oder Progression unter ≥2 vorherigen Therapielinien (einschließlich autologer CAR-T): bestes Ansprechen PD oder SD nach ≥2 Zyklen des letzten Regimes.

   • Mantelzell-Lymphom: i. Primär refraktär und nicht geeignet/unfähig für autologe CAR-T: bestes Ansprechen PD nach ≥2 Zyklen der Erstlinientherapie oder SD nach ≥4 Zyklen.

   ii. Refraktär auf, Rezidiv nach oder Progression unter ≥2 vorherigen Therapielinien (einschließlich autologer CAR-T): bestes Ansprechen PD oder SD nach ≥2 Zyklen des letzten Regimes.

7. Erwartete Lebenserwartung ≥3 Monate.

8. Screening-Laborwerte (können einmal wiederholt werden):

   • Hämoglobin ≥8,0 g/dL (keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen).
   • Thrombozyten ≥50×10⁹/L (keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (Wachstumsfaktor-Unterstützung erlaubt, wenn keine innerhalb von 7 Tagen vor dem Test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN bei Leberbeteiligung).
   • Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Gesamtbilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN bei Leberbeteiligung); außer angeborene Bilirubinstörungen (z. B. Gilbert-Syndrom: direktes Bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxizitäten durch vorherige Krebstherapie (außer Alopezie, Übelkeit und die oben genannten Laborwerte) müssen sich stabilisiert haben oder auf ≤Grad 1 zurückgegangen sein.
10. WOCBP müssen einen negativen hochsensiblen Serum-β-hCG-Schwangerschaftstest beim Screening und erneut vor der ersten Dosis Cyclophosphamid/Fludarabin haben.
11. Personen mit Fortpflanzungspotenzial müssen ≥12 Monate nach Abschluss der Studientherapie wirksame Verhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Personen mit einer der folgenden Bedingungen sind für diese Studie nicht geeignet:

  1. Jede jemals diagnostizierte oder behandelte Malignität außer B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, außer:

     • Malignität, die kurativ behandelt wurde und ≥2 Jahre vor der Einschreibung keinen Hinweis auf aktive Erkrankung gezeigt hat; oder
     • Angemessen behandeltes nicht-melanozytäres Hautkarzinom ohne aktuellen Hinweis auf Erkrankung.

  2. Vorherige Krebstherapie innerhalb der angegebenen Fenster (vor Lymphodepletion):

     • ZNS-Prophylaxe (z. B. intrathekales Methotrexat und/oder Cytarabin) innerhalb von 7 Tagen;
     • Zytostatische Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen;
     • Kleimmolekulare zielgerichtete oder epigenetische Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist;
     • Monoklonaler Antikörper, bispezifischer Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist;
     • Prüfpräparat oder invasives Prüfgerät innerhalb von 28 Tagen (wenn die Therapie ebenfalls prüfend ist, gilt die 28-tägige Auswaschphase);
     • Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation oder CD19-gerichtete autologe CAR-T-Therapie innerhalb von 100 Tagen.
  3. Jede autologe zelluläre oder Gentherapie außer CD19-gerichteter autologer CAR-T.
  4. Jede allogene zelluläre (einschließlich CAR-T) oder Gentherapie.
  5. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
  6. Positiver donorspezifischer Antikörper (DSA).

  7. Mindestens eines der folgenden Hochrisikomerkmale:

     • Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser (SPD) aller messbaren Läsionen ≥100 cm²;
     • Bulky-Erkrankung: Einzelmasse ≥7,5 cm; Mediastinalmasse mit maximalem Durchmesser >1/3 des Thoraxdurchmessers;
     • Obstruktiver/kompressiver Notfall (z. B. Darmverschluss, Gefäßkompression), der beim Screening dringende Intervention erfordert.
  8. Aktiver ZNS-Befall (symptomatisch oder positiver Liquor/Bildgebung); Personen mit früherer ZNS-Erkrankung, die jetzt in Remission sind (asymptomatisch mit negativem Liquor und Bildgebung), sind geeignet.
  9. Signifikante Blutungsneigung: gastrointestinale Blutung, hämorrhagische Zystitis, Koagulopathie, Hypersplenismus (Splenomegalie bei Untersuchung/US, Zytopenien, hyperplastisches Mark) oder laufende Antikoagulation.
  10. Chronische begleitende systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva, außer: topische, okuläre, intraartikuläre, nasale oder inhalative Kortikosteroide; Kurzzeit-Steroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie).

  11. Schwere zugrunde liegende medizinische Bedingungen:

      • Aktive schwere virale, bakterielle oder unkontrollierte systemische Pilzinfektion;
      • Aktive systemische Autoimmunerkrankung, die eine Therapie erfordert.

  12. Signifikante Herzerkrankung:

      • NYHA-Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz;
      • Myokardinfarkt oder CABG innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
      • Klinisch relevante ventrikuläre Arrhythmie oder ungeklärte Synkope, die nicht vasovagal oder dehydrationsbedingt ist;
      • Schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie;
      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45% durch Echo oder MUGA innerhalb von 4 Wochen vor Lymphodepletion.
  13. Ruhe-Sauerstoffsättigung <92%.
  14. Klinisch relevante frühere oder aktuelle ZNS-Störung: Epilepsie, anfallsähnliche Episoden, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Kopfverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder schwere psychiatrische Erkrankung.
  15. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
  16. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder geplant innerhalb von 2 Wochen nach der Studientherapie (lokale Anästhesie erlaubt).
  17. Positives Screening auf HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, HCV-Antikörper, HCV-RNA oder HIV-Antikörper.
  18. Lebensbedrohliche Allergie, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Prüfpräparat-Hilfsstoffen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf DMSO.
  19. Stillende Frauen.
  20. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers die Person für die Studie ungeeignet macht.