Une étude clinique de l'injection de RN1701 dans le traitement des lymphomes à cellules B récidivants/réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Participation volontaire ; compréhension complète de l'étude et fourniture d'un consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins standard ; volonté de se conformer au suivi.
2. Âge de 18 à 75 ans ; les deux sexes.
3. État de performance ECOG 0-1.
4. Lymphome à grandes cellules B, lymphome folliculaire, lymphome du manteau ou lymphome indolent transformé en DLBCL confirmé histologiquement ; positif pour CD19 et/ou CD20.
5. Au moins une lésion mesurable selon les critères de Lugano : diamètre le plus long de la lésion nodale >1,5 cm, lésion extranodale >1,0 cm.

6. La réponse au traitement antérieur doit répondre à l'un des critères suivants :

   • Lymphome à grandes cellules B, lymphome folliculaire de grade 3B, lymphome indolent transformé : i. Réfractaire primaire et inéligible/incapable de recevoir une thérapie CAR-T autologue : meilleure réponse PD après ≥2 cycles de traitement de première ligne, ou SD après ≥4 cycles.

   ii. Rechute ≤12 mois après avoir atteint une RC avec une chimiothérapie-immunothérapie de première ligne. iii. Rechute/progression ≤12 mois après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue. iv. Réfractaire à, rechuté après, ou progression sous ≥2 lignes antérieures (y compris la thérapie CAR-T autologue) : meilleure réponse PD ou SD après ≥2 cycles du régime le plus récent.

   v. Lymphome indolent transformé : chimiothérapie antérieure pour le LNH indolent et ≥1 régime systémique après la transformation, remplissant les critères de réfractaire/rechute ci-dessus.

   • Lymphome folliculaire de grade 1, 2 ou 3A : i. Réfractaire primaire et inéligible/incapable de recevoir une thérapie CAR-T autologue : meilleure réponse PD après ≥2 cycles de traitement de première ligne.

   ii. Réfractaire à, rechuté après, ou progression sous ≥2 lignes antérieures (y compris la thérapie CAR-T autologue) : meilleure réponse PD ou SD après ≥2 cycles du régime le plus récent.

   • Lymphome du manteau : i. Réfractaire primaire et inéligible/incapable de recevoir une thérapie CAR-T autologue : meilleure réponse PD après ≥2 cycles de traitement de première ligne, ou SD après ≥4 cycles.

   ii. Réfractaire à, rechuté après, ou progression sous ≥2 lignes antérieures (y compris la thérapie CAR-T autologue) : meilleure réponse PD ou SD après ≥2 cycles du régime le plus récent.

7. Espérance de vie estimée ≥3 mois.

8. Valeurs de laboratoire de dépistage (peuvent être répétées une fois) :

   • Hémoglobine ≥8,0 g/dL (pas de transfusion dans les 7 jours).
   • Plaquettes ≥50×10⁹/L (pas de transfusion dans les 7 jours).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (support par facteur de croissance autorisé si aucun dans les 7 jours précédant le test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN en cas d'atteinte hépatique).
   • Créatinine sérique ≤1,5×ULN ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Bilirubine totale ≤2×ULN (≤3×ULN en cas d'atteinte hépatique) ; sauf troubles congénitaux de la bilirubine (par exemple, syndrome de Gilbert : bilirubine directe ≤1,5×ULN).
   • INR, TP, TCA <1,5×ULN.
9. Les toxicités du traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie, nausées et les valeurs de laboratoire ci-dessus) doivent s'être stabilisées au départ ou résolues à ≤Grade 1.
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique à haute sensibilité β-hCG négatif au dépistage et à nouveau avant la première dose de cyclophosphamide/fludarabine.
11. Les sujets ayant un potentiel reproductif doivent utiliser une contraception efficace pendant ≥12 mois après avoir terminé le traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Les sujets présentant l'une des conditions suivantes ne sont pas éligibles pour cet essai :

  1. Tout autre cancer que le lymphome non hodgkinien à cellules B jamais diagnostiqué ou traité, sauf :

     • Cancer ayant reçu un traitement curatif et n'ayant montré aucun signe de maladie active pendant ≥2 ans avant l'inclusion ; ou
     • Cancer de la peau non mélanome adéquatement traité sans signe actuel de maladie.

  2. Traitement anticancéreux antérieur dans les délais spécifiés (avant la lymphodéplétion) :

     • Prophylaxie du SNC (par exemple, méthotrexate intrathécal et/ou cytarabine) dans les 7 jours ;
     • Chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie dans les 14 jours ;
     • Thérapie ciblée à petites molécules ou épigénétique dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue ;
     • Anticorps monoclonal, anticorps bispécifique ou conjugué anticorps-médicament dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte ;
     • Médicament expérimental ou dispositif invasif expérimental dans les 28 jours (si le traitement est également expérimental, la période de sevrage de 28 jours s'applique) ;
     • Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue ou thérapie CAR-T autologue dirigée contre CD19 dans les 100 jours.
  3. Toute thérapie cellulaire ou génique autologue autre que la thérapie CAR-T autologue dirigée contre CD19.
  4. Toute thérapie cellulaire (y compris CAR-T) ou génique allogénique.
  5. Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique antérieure.
  6. Anticorps spécifique du donneur (DSA) positif.

  7. Au moins l'une des caractéristiques de haut risque suivantes :

     • Somme du produit des diamètres perpendiculaires (SPD) de toutes les lésions mesurables ≥100 cm² ;
     • Maladie volumineuse : masse unique ≥7,5 cm ; masse médiastinale avec diamètre maximum >1/3 du diamètre thoracique ;
     • Urgence obstructive/compressive (par exemple, occlusion intestinale, compression vasculaire) nécessitant une intervention urgente au dépistage.
  8. Atteinte active du SNC (symptomatique ou LCR/imagerie positive) ; les sujets avec une maladie antérieure du SNC maintenant en rémission (asymptomatique avec LCR et imagerie négatifs) sont éligibles.
  9. Diatèse hémorragique significative : saignement gastro-intestinal, cystite hémorragique, coagulopathie, hypersplénisme (splénomégalie à l'examen/échographie, cytopénies, moelle hyperplasique) ou anticoagulation en cours.
  10. Corticostéroïdes systémiques concomitants chroniques ou autres immunosuppresseurs, sauf : corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, nasaux ou inhalés ; stéroïdes de courte durée pour la prophylaxie (par exemple, allergie au contraste).

  11. Affections médicales sous-jacentes graves :

      • Infection virale, bactérienne grave active ou infection fongique systémique non contrôlée ;
      • Maladie auto-immune systémique active nécessitant un traitement.

  12. Maladie cardiaque significative :

      • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV ;
      • Infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois avant l'inclusion ;
      • Arythmie ventriculaire cliniquement pertinente ou syncope inexpliquée non liée à un vasovagal ou à une déshydratation ;
      • Cardiomyopathie non ischémique sévère ;
      • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <45% par échographie ou MUGA dans les 4 semaines avant la lymphodéplétion.
  13. Saturation en oxygène au repos <92%.
  14. Trouble du SNC antérieur ou actuel cliniquement pertinent : épilepsie, épisodes de type crise, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, trouble cérébelleux, syndrome cérébral organique ou maladie psychiatrique majeure.
  15. Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant le dépistage.
  16. Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le dépistage ou prévue dans les 2 semaines après le traitement de l'étude (anesthésie locale autorisée).
  17. Dépistage positif pour l'AgHBs, l'AgHBe, l'ADN du VHB, l'anticorps anti-VHC, l'ARN du VHC ou l'anticorps anti-VIH.
  18. Allergie, hypersensibilité ou intolérance mettant la vie en danger aux excipients du médicament de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, le DMSO.
  19. Femmes qui allaitent.
  20. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inadapté à l'étude.