En klinisk studie av RN1701-injektion för behandling av återkommande/refraktära B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt deltagande; full förståelse för studien och lämnande av skriftligt informerat samtycke innan någon studie-relaterad procedur som inte ingår i standardvård; villighet att följa uppföljning.
2. Ålder 18–75 år; båda könen.
3. ECOG prestandastatus 0–1.
4. Histologiskt bekräftad stor B-cellslymfom, follikulärt lymfom, mantelcellslymfom eller indolent lymfom transformerat till DLBCL; CD19 och/eller CD20 positivt.
5. Minst en mätbar lesion enligt Lugano-kriterierna: nodal lesion längsta diameter >1,5 cm, extranodal lesion >1,0 cm.

6. Tidigare behandlingssvar måste uppfylla ett av följande:

   • Stor B-cellslymfom, grad 3B follikulärt lymfom, transformerat indolent lymfom: i. Primärt refraktärt och otillgängligt/kan inte få autolog CAR-T: bästa respons PD efter ≥2 cykler av första linjens terapi, eller SD efter ≥4 cykler.

   ii. Återfall ≤12 månader efter uppnådd CR med första linjens kemo-immunterapi. iii. Återfall/progression ≤12 månader efter autolog HSCT.

   iv. Refraktärt mot, återfall efter eller progression på ≥2 tidigare linjer (inklusive autolog CAR-T): bästa respons PD eller SD efter ≥2 cykler av senaste regimen.

   v. Transformerat indolent lymfom: tidigare kemoterapi för iNHL och ≥1 systemisk regimen efter transformation, som uppfyller ovanstående refraktära/återfallskriterier.

   • Grad 1, 2 eller 3A follikulärt lymfom: i. Primärt refraktärt och otillgängligt/kan inte få autolog CAR-T: bästa respons PD efter ≥2 cykler av första linjens terapi.

   ii. Refraktärt mot, återfall efter eller progression på ≥2 tidigare linjer (inklusive autolog CAR-T): bästa respons PD eller SD efter ≥2 cykler av senaste regimen.

   • Mantelcellslymfom: i. Primärt refraktärt och otillgängligt/kan inte få autolog CAR-T: bästa respons PD efter ≥2 cykler av första linjens terapi, eller SD efter ≥4 cykler.

   ii. Refraktärt mot, återfall efter eller progression på ≥2 tidigare linjer (inklusive autolog CAR-T): bästa respons PD eller SD efter ≥2 cykler av senaste regimen.

7. Beräknad livslängd ≥3 månader.

8. Screeninglaboratorievärden (kan upprepas en gång):

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (ingen transfusion inom 7 dagar).
   • Trombocyter ≥50×10⁹/L (ingen transfusion inom 7 dagar).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (tillväxtfaktorsstöd tillåtet om inget inom 7 dagar före test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN om levern är involverad).
   • Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Totalt bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN om levern är involverad); undantag medfödda bilirubinrubbningar (t.ex. Gilberts syndrom: direkt bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toxiciteter från tidigare anticancertherapi (förutom alopeci, illamående och ovanstående labvärden) måste ha stabiliserats vid baslinje eller lösts till ≤Grad 1.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt högkänsligt serum β-hCG graviditetstest vid screening och igen före första dosen cyklofosfamid/fludarabin.
11. Försökspersoner med reproduktionspotential måste använda effektiv preventivmedel i ≥12 månader efter avslutad studietherapi.

Exklusionskriterier:

• Försökspersoner med något av följande tillstånd är otillgängliga för denna studie:

  1. Någon malignitet annan än B-cells icke-Hodgkins lymfom någonsin diagnostiserad eller behandlad, undantag:

     • Malignitet som fått kurativ terapi och inte visat tecken på aktiv sjukdom i ≥2 år före inkludering; eller
     • Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer utan nuvarande tecken på sjukdom.

  2. Tidigare anticancertherapi inom angivna fönster (före lymfodepletering):

     • CNS-profilaxis (t.ex. intratekal metotrexat och/eller cytarabin) inom 7 dagar;
     • Cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling inom 14 dagar;
     • Småmolekylär målinriktad eller epigenetisk terapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är längre;
     • Monoklonal antikropp, bispecifik antikropp eller antikropp-läkemedelkonjugat inom 21 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är kortare;
     • Forskningsläkemedel eller invasiv forskningsanordning inom 28 dagar (om terapin också är forskningsrelaterad, gäller 28-dagars utvaskning);
     • Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation eller CD19-riktad autolog CAR-T-terapi inom 100 dagar.
  3. Någon autolog cellulär eller genterapi annan än CD19-riktad autolog CAR-T.
  4. Någon allogen cellulär (inklusive CAR-T) eller genterapi.
  5. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
  6. Positiv donorspecifik antikropp (DSA).

  7. Minst en av följande högrisksegenskaper:

     • Summan av produkten av vinkelräta diametrar (SPD) för alla mätbara lesioner ≥100 cm²;
     • Bulky sjukdom: enskild massa ≥7,5 cm; mediastinal massa med maximal diameter >1/3 av thoraxdiameter;
     • Obstruktiv/kompressiv akutsituation (t.ex. tarmobstruktion, vaskulär kompression) som kräver akut intervention vid screening.
  8. Aktiv CNS-involvering (symptomatisk eller positiv CSF/bildgivning); försökspersoner med tidigare CNS-sjukdom nu i remission (asymptomatiska med negativ CSF och bildgivning) är tillgängliga.
  9. Signifikant blödningsdiates: gastrointestinal blödning, hemorragisk cystit, koagulopati, hypersplenism (splenomegali vid undersökning/US, cytopenier, hyperplastiskt märg) eller pågående antikoagulering.
  10. Kronisk samtidig systemisk kortikosteroid eller annan immunosuppressiv, undantag: topikal, okulär, intraartikulär, nasal eller inhalerad kortikosteroid; kortvarig steroidprofilaxis (t.ex. kontrastallergi).

  11. Allvarliga underliggande medicinska tillstånd:

      • Aktiv allvarlig viral, bakteriell eller okontrollerad systemisk svampinfektion;
      • Aktiv systemisk autoimmun sjukdom som kräver terapi.

  12. Signifikant hjärtsjukdom:

      • NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt;
      • Myokardinfarkt eller CABG inom 6 månader före inkludering;
      • Kliniskt relevant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope inte vasovagal eller dehydreringsrelaterad;
      • Allvarlig icke-ischemisk kardiomyopati;
      • Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <45% vid ekokardiografi eller MUGA inom 4 veckor före lymfodepletering.
  13. Vilande syremättnad <92%.
  14. Kliniskt relevant tidigare eller nuvarande CNS-rubbning: epilepsi, anfallsliknande episoder, paralysis, afasi, stroke, allvarlig huvudtrauma, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär störning, organisk hjärnsyndrom eller allvarlig psykisk sjukdom.
  15. Levande försvagat vaccin inom 4 veckor före screening.
  16. Stor kirurgi inom 2 veckor före screening eller planerad inom 2 veckor efter studietherapi (lokal anestesi tillåten).
  17. Positiv screening för HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HCV antikropp, HCV RNA eller HIV antikropp.
  18. Livshotande allergi, överkänslighet eller intolerans mot studieläkemedels excipienser inklusive, men inte begränsat till, DMSO.
  19. Amlande kvinnor.
  20. Något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, gör försökspersonen olämplig för studien.