En klinisk studie av RN1701-injeksjon i behandling av tilbakevendende/refraktære B-cellelymfomer

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig deltakelse; full forståelse av studien og gitt skriftlig informert samtykke før enhver studie-relatert prosedyre som ikke er del av standard behandling; villighet til å følge oppfølging.
2. Alder 18–75 år; begge kjønn.
3. ECOG ytelsesstatus 0–1.
4. Histologisk bekreftet stor B-celle lymfom, follikulært lymfom, mantelcellelymfom eller indolent lymfom transformert til DLBCL; CD19 og/eller CD20 positiv.
5. Minst én målebar lesjon etter Lugano-kriteriene: nodal lesjon lengste diameter >1,5 cm, ekstranodal lesjon >1,0 cm.

6. Tidligere behandlingsrespons må oppfylle ett av følgende:

   • Stor B-celle lymfom, grad 3B follikulært lymfom, transformer indolent lymfom: i. Primær refraktær og ikke kvalifisert/ikke i stand til å motta autolog CAR-T: best respons PD etter ≥2 sykluser av første-linje terapi, eller SD etter ≥4 sykluser.

   ii. Tilbakefall ≤12 måneder etter å ha oppnådd CR med første-linje kjemoterapi-immunterapi. iii. Tilbakefall/fremgang ≤12 måneder etter autolog HSCT.

   iv. Refraktær mot, tilbakefall etter, eller fremgang på ≥2 tidligere linjer (inkludert autolog CAR-T): best respons PD eller SD etter ≥2 sykluser av siste regime.

   v. Transformer indolent lymfom: tidligere kjemoterapi for iNHL og ≥1 systemisk regime etter transformasjon, som oppfyller ovennevnte refraktær/tilbakefallskriterier.

   • Grad 1, 2 eller 3A follikulært lymfom: i. Primær refraktær og ikke kvalifisert/ikke i stand til å motta autolog CAR-T: best respons PD etter ≥2 sykluser av første-linje terapi.

   ii. Refraktær mot, tilbakefall etter, eller fremgang på ≥2 tidligere linjer (inkludert autolog CAR-T): best respons PD eller SD etter ≥2 sykluser av siste regime.

   • Mantelcellelymfom: i. Primær refraktær og ikke kvalifisert/ikke i stand til å motta autolog CAR-T: best respons PD etter ≥2 sykluser av første-linje terapi, eller SD etter ≥4 sykluser.

   ii. Refraktær mot, tilbakefall etter, eller fremgang på ≥2 tidligere linjer (inkludert autolog CAR-T): best respons PD eller SD etter ≥2 sykluser av siste regime.

7. Estimert forventet levetid ≥3 måneder.

8. Skjermingslaboratorieverdier (kan gjentas én gang):

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (ingen blodoverføring innen 7 dager).
   • Blodplater ≥50×10⁹/L (ingen blodoverføring innen 7 dager).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (vekstfaktorstøtte tillatt hvis ingen innen 7 dager før test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN ved leverinvolvering).
   • Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Totalt bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN ved leverinvolvering); unntatt medfødte bilirubinforstyrrelser (f.eks. Gilberts syndrom: direkte bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toksisteter fra tidligere kreftbehandling (unntatt hårtap, kvalme og ovennevnte labverdier) må ha stabilisert ved baseline eller avtatt til ≤grad 1.
10. Kvinner i fruktbar alder må ha negativ høyfølsomhet serum β-hCG svangerskapstest ved skjerming og igjen før første dose syklofosfamid/fludarabin.
11. Deltakere med reproduktiv potensial må bruke effektiv prevensjon i ≥12 måneder etter fullført studiebehandling.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere med en av følgende tilstander er ikke kvalifisert for denne studien:

  1. Enhver annen malignitet enn B-celle non-Hodgkin lymfom noen gang diagnostisert eller behandlet, unntatt:

     • Malignitet som mottok kurativ terapi og har vist ingen tegn på aktiv sykdom i ≥2 år før inkludering; eller
     • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft uten nåværende tegn på sykdom.

  2. Tidligere kreftbehandling innenfor angitte vindu (før lymfodepletering):

     • CNS-profilakse (f.eks. intratekal metotreksat og/eller cytarabin) innen 7 dager;
     • Cytotoksisk kjemoterapi eller stråleterapi innen 14 dager;
     • Småmolekylær målrettet eller epigenetisk terapi innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst;
     • Monoklonalt antistoff, bispesifikt antistoff eller antistoff-legemiddelkonjugat innen 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest;
     • Forsøksmedisin eller invasivt forsøksutstyr innen 28 dager (hvis behandlingen også er forsøksmedisin, gjelder 28-dagers utvaskingsperiode);
     • Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller CD19-direktet autolog CAR-T terapi innen 100 dager.
  3. Enhver annen autolog cellulær eller genterapi enn CD19-direktet autolog CAR-T.
  4. Enhver allogen cellulær (inkludert CAR-T) eller genterapi.
  5. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
  6. Positiv donorspesifikt antistoff (DSA).

  7. Minst ett av følgende høye risikofaktorer:

     • Sum av produktet av perpendikulære diametre (SPD) av alle målbare lesjoner ≥100 cm²;
     • Bulky sykdom: enkel masse ≥7,5 cm; mediastinal masse med maksimal diameter >1/3 av thorakal diameter;
     • Obstruktiv/kompressiv nødsituasjon (f.eks. tarmobstruksjon, vaskulær kompresjon) som krever akutt intervensjon ved skjerming.
  8. Aktiv CNS-involvering (symptomatisk eller positiv CSF/bilde); deltakere med tidligere CNS-sykdom nå i remisjon (asymptomatisk med negativ CSF og bilde) er kvalifiserte.
  9. Signifikant blødingstendens: gastrointestinal blødning, hemoragisk cystitt, koagulopati, hypersplenisme (splenomegali ved undersøkelse/US, cytopenier, hyperplastisk marg) eller pågående antikoagulering.
  10. Kronisk samtidig systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv, unntatt: topisk, okulær, intraartikulær, nasal eller inhalert kortikosteroid; kortvarig steroider for profylakse (f.eks. kontrastallergi).

  11. Alvorlige underliggende medisinske tilstander:

      • Aktiv alvorlig viral, bakteriell eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon;
      • Aktiv systemisk autoimmun sykdom som krever behandling.

  12. Signifikant hjertesykdom:

      • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
      • Myokardieinfarkt eller CABG innen 6 måneder før inkludering;
      • Klinisk relevant ventrikulær arytmi eller uforklart synkope ikke vasovagal eller dehydreringsrelatert;
      • Alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati;
      • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45% ved ekko eller MUGA innen 4 uker før lymfodepletering.
  13. Hvile oksygenmetning <92%.
  14. Klinisk relevant tidligere eller nåværende CNS-forstyrrelse: epilepsi, anfallslignende episoder, paralyse, afasi, slag, alvorlig hodetraume, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær forstyrrelse, organisk hjernesyndrom eller alvorlig psykisk sykdom.
  15. Levende attenuert vaksine innen 4 uker før skjerming.
  16. Stor operasjon innen 2 uker før skjerming eller planlagt innen 2 uker etter studiebehandling (lokalbedøvelse tillatt).
  17. Positiv test for HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HCV antistoff, HCV RNA eller HIV antistoff.
  18. Livstruende allergi, overfølsomhet eller intoleranse mot studielegemiddel hjelpestoffer inkludert, men ikke begrenset til, DMSO.
  19. Ammede kvinner.
  20. Enhver tilstand som, etter forskerens mening, gjør deltakeren uskikket for studien.