Kliininen tutkimus RN1701-injektion hoidosta uusiutuneissa/refraktorisissa B-solulymfoomeissa

Ottamiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen osallistuminen; täydellinen tutkimuksen ymmärtäminen ja kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen mitään tutkimukseen liittyvää toimenpidettä, joka ei kuulu normaaliin hoitoon; halukkuus noudattaa seurantaa.
2. Ikä 18–75 vuotta; kumpi tahansa sukupuoli.
3. ECOG-toimintakykyaste 0–1.
4. Histologisesti vahvistettu suursoluisen B-solulymfooman, follikulaarisen lymfooman, mantelisolulymfooman tai indolentin lymfooman muutos DLBCL:ksi; CD19- ja/tai CD20-positiivinen.
5. Ainakin yksi mitattava leesio Lugano-kriteerien mukaan: solmuksen pisin halkaisija >1,5 cm, solmukon ulkopuolinen leesio >1,0 cm.

6. Aikaisemman hoidon vastaus täytyy täyttää yksi seuraavista:

   • Suursoluinen B-solulymfooma, asteen 3B follikulaarinen lymfooma, muuntunut indolentti lymfooma: i. Ensisijainen refraktaarinen ja ei kelvollinen/kykenemätön saamaan autologista CAR-T:hoitoa: paras vastaus PD kahden tai useamman ensimmäisen linjan hoitokierroksen jälkeen tai SD neljän tai useamman kierroksen jälkeen.

   ii. Relapsi 12 kuukauden kuluessa CR:n saavuttamisesta ensimmäisen linjan kemoi-immunoterapian jälkeen. iii. Relapsi/eteneminen 12 kuukauden kuluessa autologisesta HSCT:stä.

   iv. Refraktaarinen, relapsi jälkeen tai eteneminen kahden tai useamman aiemman linjan aikana (mukaan lukien autologinen CAR-T): paras vastaus PD tai SD kahden tai useamman viimeisimmän hoitosarjan kierroksen jälkeen.

   v. Muuntunut indolentti lymfooma: aiempi kemoterapia iNHL:lle ja yksi tai useampi systemaattinen hoitojakso muuntumisen jälkeen, joka täyttää yllä olevat refraktaariset/relapsikriteerit.

   • Asteen 1, 2 tai 3A follikulaarinen lymfooma: i. Ensisijainen refraktaarinen ja ei kelvollinen/kykenemätön saamaan autologista CAR-T:hoitoa: paras vastaus PD kahden tai useamman ensimmäisen linjan hoitokierroksen jälkeen.

   ii. Refraktaarinen, relapsi jälkeen tai eteneminen kahden tai useamman aiemman linjan aikana (mukaan lukien autologinen CAR-T): paras vastaus PD tai SD kahden tai useamman viimeisimmän hoitosarjan kierroksen jälkeen.

   • Mantelisolulymfooma: i. Ensisijainen refraktaarinen ja ei kelvollinen/kykenemätön saamaan autologista CAR-T:hoitoa: paras vastaus PD kahden tai useamman ensimmäisen linjan hoitokierroksen jälkeen tai SD neljän tai useamman kierroksen jälkeen.

   ii. Refraktaarinen, relapsi jälkeen tai eteneminen kahden tai useamman aiemman linjan aikana (mukaan lukien autologinen CAR-T): paras vastaus PD tai SD kahden tai useamman viimeisimmän hoitosarjan kierroksen jälkeen.

7. Arvioitu elinajanodote ≥3 kuukautta.

8. Seulontalaboratorioarvot (voidaan toistaa kerran):

   • Hemoglobiini ≥8,0 g/dl (ei verensiirtoa 7 päivän aikana).
   • Verihiutaleet ≥50×10⁹/l (ei verensiirtoa 7 päivän aikana).
   • ANC ≥1,0×10⁹/l (kasvutekijätuki sallittu, jos ei ole ollut 7 päivän sisällä testistä).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN, jos maksa on osallisena).
   • Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai CrCl ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault).
   • Kokonaisbilirubiini ≤2×ULN (≤3×ULN, jos maksa on osallisena); lukuun ottamatta synnynnäisiä bilirubiini häiriöitä (esim. Gilbertin oireyhtymä: suora bilirubiini ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Aiemman syöpähoidon myrkytykset (paitsi kaljuus, pahoinvointi ja yllä olevat laboratorioarvot) täytyy olla vakautuneet lähtötasolla tai palautuneet ≤asteeseen 1.
10. WOCBP:lla täytyy olla negatiivinen herkkä seerumin β-hCG raskaustesti seulonnassa ja uudelleen ennen ensimmäistä syklofosfamidi/fludarabiini-annosta.
11. Sukukykyiset koehenkilöt täytyy käyttää tehokasta ehkäisyä ≥12 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista tiloista, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen:

  1. Mikä tahansa muu maligniteetti kuin B-solun ei-Hodgkinin lymfooma, joka on koskaan diagnosoitu tai hoidettu, paitsi:

     • Maligniteetti, joka on saanut parantavan hoidon eikä ole osoittanut aktiivisen taudin merkkejä ≥2 vuotta ennen osallistumista; tai
     • Riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä ilman nykyistä taudin merkkejä.

  2. Aiempi syöpähoito määritellyn ajanjakson sisällä (ennen lymfodepletiota):

     • CNS-profilaksia (esim. intratekaalinen metotreksaatti ja/tai sytarabiini) 7 päivän sisällä;
     • Sytotoksinen kemoterapia tai sädehoito 14 päivän sisällä;
     • Pienmolekyylinen kohdennettu tai epigeneettinen hoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi;
     • Monoklonaalinen vasta-aine, kaksispesifinen vasta-aine tai vasta-aine-lääke konjugaatti 21 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on lyhyempi;
     • Tutkimuslääke tai invasiivinen tutkimuslaite 28 päivän sisällä (jos hoito on myös tutkimuksellinen, 28 päivän pesu-aika pätee);
     • Autologinen hematopoeeettinen kantasolusiirto tai CD19-suunnattu autologinen CAR-T-hoito 100 päivän sisällä.
  3. Mikä tahansa muu autologinen solu- tai geeniterapia kuin CD19-suunnattu autologinen CAR-T.
  4. Mikä tahansa allogeeninen solu- (mukaan lukien CAR-T) tai geeniterapia.
  5. Aiempi allogeeninen hematopoeeettinen kantasolusiirto.
  6. Positiivinen luovuttajakohtainen vasta-aine (DSA).

  7. Ainakin yksi seuraavista korkean riskin piirteistä:

     • Kaikkien mitattavien leesioiden kohtisuorien halkaisijoiden tulojen summa (SPD) ≥100 cm²;
     • Massiivinen tauti: yksittäinen massa ≥7,5 cm; mediastinaalinen massa, jonka suurin halkaisija >1/3 rintakehän halkaisijasta;
     • Esteellinen/puristava hätätilanne (esim. suoliston tukos, verisuonten puristus), joka vaatii kiireellistä toimenpidettä seulonnassa.
  8. Aktiivinen CNS-osallisuus (oireellinen tai positiivinen CSF/kuvantaminen); koehenkilöt, joilla on aiempi CNS-sairaus ja nyt remissiossa (oireeton negatiivisella CSF:llä ja kuvantamistuloksilla), ovat kelvollisia.
  9. Merkittävä verenvuototaipumus: ruoansulatuskanavan verenvuoto, hemorraginen kystiitti, koagulopatia, hypersplenia (splenomegalia tutkimuksessa/US:ssa, sytopenia, hyperplastinen luuydin) tai jatkuva antikoagulaatio.
  10. Krooninen samanaikainen systemaattinen kortikosteroidi tai muu immunosupressantti, paitsi: topikaaliset, okulaariset, intraartikulaariset, nenä- tai inhalaatiokortikosteroidit; lyhytaikaiset steroidit profylaksiaan (esim. kontrasti-allergia).

  11. Vakavat taustalla olevat lääketieteelliset tilat:

      • Aktiivinen vakava virus-, bakteeri- tai hallitsematon systemaattinen sienitartunta;
      • Aktiivinen systemaattinen autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa.

  12. Merkittävä sydäntauti:

      • NYHA-luokan III tai IV kongestio sydänsairaus;
      • Sydäninfarkti tai CABG 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista;
      • Kliinisesti merkittävä kammiokytkentä tai selittämätön pyörtyminen, joka ei ole vasovagaalinen tai dehydraatioon liittyvä;
      • Vakava ei-iskeminen kardiomyopatia;
      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45% eko- tai MUGA-tutkimuksessa 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiota.
  13. Levon happikyllästys <92%.
  14. Kliinisesti merkittävä aiempi tai nykyinen CNS-häiriö: epilepsia, kohtauksen kaltaiset episodit, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava päävamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivokasvainhäiriö, orgaaninen aivo-oireyhtymä tai vakava mielenterveyden häiriö.
  15. Elävän heikennetyn rokotteen saanti 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
  16. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu 2 viikon sisällä tutkimushoidon jälkeen (paikallispuudutus sallittu).
  17. Positiivinen seulonta HBsAg:lle, HBeAg:lle, HBV-DNA:lle, HCV-vasta-aineelle, HCV-RNA:lle tai HIV-vasta-aineelle.
  18. Hengenvaarallinen allergia, yliherkkyys tai sietämättömyys tutkimuslääkkeen apuaineisiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, DMSO:hon.
  19. Imetysvaiheessa olevat naiset.
  20. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee koehenkilöstä sopimattoman tutkimukseen.