Клиническое исследование инъекции RN1701 в лечении рецидивирующих/рефрактерных В-клеточных лимфом

Критерии включения:

1. Добровольное участие; полное понимание исследования и предоставление письменного информированного согласия, полученного до любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартного лечения; готовность соблюдать последующее наблюдение.
2. Возраст 18-75 лет; любой пол.
3. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
4. Гистологически подтвержденная крупная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, мантийно-клеточная лимфома или индолентная лимфома, трансформировавшаяся в DLBCL; положительная по CD19 и/или CD20.
5. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям Лугано: наибольший диаметр нодального поражения >1,5 см, экстранодального поражения >1,0 см.

6. Предыдущий ответ на лечение должен соответствовать одному из следующих:

   • Крупная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома 3B степени, трансформированная индолентная лимфома: i. Первично рефрактерная и непригодная/неспособная к получению аутологичной CAR-T: наилучший ответ PD после ≥2 циклов терапии первой линии или SD после ≥4 циклов.

   ii. Рецидив ≤12 месяцев после достижения CR при первой линии химиоиммунотерапии. iii. Рецидив/прогрессирование ≤12 месяцев после аутологичной ТГСК. iv. Рефрактерность к, рецидив после или прогрессирование на ≥2 предыдущих линиях лечения (включая аутологичную CAR-T): наилучший ответ PD или SD после ≥2 циклов последнего режима.

   v. Трансформированная индолентная лимфома: предшествующая химиотерапия по поводу iNHL и ≥1 системный режим после трансформации, соответствующий вышеуказанным критериям рефрактерности/рецидива.

   • Фолликулярная лимфома 1, 2 или 3A степени: i. Первично рефрактерная и непригодная/неспособная к получению аутологичной CAR-T: наилучший ответ PD после ≥2 циклов терапии первой линии.

   ii. Рефрактерность к, рецидив после или прогрессирование на ≥2 предыдущих линиях лечения (включая аутологичную CAR-T): наилучший ответ PD или SD после ≥2 циклов последнего режима.

   • Мантийно-клеточная лимфома: i. Первично рефрактерная и непригодная/неспособная к получению аутологичной CAR-T: наилучший ответ PD после ≥2 циклов терапии первой линии или SD после ≥4 циклов.

   ii. Рефрактерность к, рецидив после или прогрессирование на ≥2 предыдущих линиях лечения (включая аутологичную CAR-T): наилучший ответ PD или SD после ≥2 циклов последнего режима.

7. Расчетная продолжительность жизни ≥3 месяцев.

8. Лабораторные показатели при скрининге (могут быть повторены один раз):

   • Гемоглобин ≥8,0 г/дл (без трансфузии в течение 7 дней).
   • Тромбоциты ≥50×10⁹/л (без трансфузии в течение 7 дней).
   • Абсолютное число нейтрофилов ≥1,0×10⁹/л (поддержка факторами роста разрешена, если не проводилась в течение 7 дней до теста).
   • АСТ/АЛТ ≤3×ВГН (≤5×ВГН при поражении печени).
   • Креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (Кокрофта-Голта).
   • Общий билирубин ≤2×ВГН (≤3×ВГН при поражении печени); за исключением врожденных нарушений билирубина (например, синдром Жильбера: прямой билирубин ≤1,5×ВГН).
   • МНО, ПВ, АЧТВ <1,5×ВГН.
9. Токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии (кроме алопеции, тошноты и вышеуказанных лабораторных показателей) должны стабилизироваться на исходном уровне или разрешиться до степени ≤1.
10. Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный высокочувствительный сывороточный тест на β-ХГЧ при скрининге и повторно перед первой дозой циклофосфамида/флударабина.
11. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию в течение ≥12 месяцев после завершения терапии исследования.

Критерии исключения:

• Субъекты с любым из следующих состояний не подходят для участия в этом исследовании:

  1. Любое злокачественное новообразование, кроме В-клеточной неходжкинской лимфомы, когда-либо диагностированное или леченное, за исключением:

     • Злокачественного новообразования, получившего радикальную терапию и не проявлявшего признаков активного заболевания в течение ≥2 лет до включения; или
     • Адекватно пролеченного немеланомного рака кожи без текущих признаков заболевания.

  2. Предыдущая противоопухолевая терапия в указанные сроки (до лимфодеплеции):

     • Профилактика ЦНС (например, интратекальный метотрексат и/или цитарабин) в течение 7 дней;
     • Цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия в течение 14 дней;
     • Таргетная терапия малыми молекулами или эпигенетическая терапия в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше;
     • Моноклональное антитело, биспецифическое антитело или конъюгат антитело-лекарство в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче;
     • Исследуемый препарат или инвазивное исследуемое устройство в течение 28 дней (если терапия также является исследуемой, применяется 28-дневный период отмывания);
     • Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или аутологичная CAR-T терапия, направленная на CD19, в течение 100 дней.
  3. Любая другая аутологичная клеточная или генная терапия, кроме аутологичной CAR-T, направленной на CD19.
  4. Любая аллогенная клеточная (включая CAR-T) или генная терапия.
  5. Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
  6. Положительные донор-специфичные антитела (DSA).

  7. По крайней мере одна из следующих особенностей высокого риска:

     • Сумма произведений перпендикулярных диаметров (SPD) всех измеримых поражений ≥100 см²;
     • Массивное заболевание: единичное образование ≥7,5 см; медиастинальное образование с максимальным диаметром >1/3 грудного диаметра;
     • Обструктивная/компрессионная неотложная ситуация (например, кишечная непроходимость, сосудистая компрессия), требующая срочного вмешательства при скрининге.
  8. Активное поражение ЦНС (симптоматическое или положительное по ЦСЖ/визуализации); субъекты с предшествующим заболеванием ЦНС, находящиеся в ремиссии (бессимптомные с отрицательным ЦСЖ и визуализацией), подходят.
  9. Значимая склонность к кровотечениям: желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический цистит, коагулопатия, гиперспленизм (спленомегалия при осмотре/УЗИ, цитопении, гиперпластический костный мозг) или продолжающаяся антикоагулянтная терапия.
  10. Хроническое сопутствующее системное применение кортикостероидов или других иммунодепрессантов, за исключением: топических, глазных, внутрисуставных, назальных или ингаляционных кортикостероидов; коротких курсов стероидов для профилактики (например, при аллергии на контраст).

  11. Тяжелые сопутствующие заболевания:

      • Активная серьезная вирусная, бактериальная или неконтролируемая системная грибковая инфекция;
      • Активное системное аутоиммунное заболевание, требующее терапии.

  12. Значимое заболевание сердца:

      • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA;
      • Инфаркт миокарда или АКШ в течение 6 месяцев до включения;
      • Клинически значимые желудочковые аритмии или необъяснимые синкопальные состояния, не связанные с вазовагальными реакциями или дегидратацией;
      • Тяжелая неишемическая кардиомиопатия;
      • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиографии или МУГА в течение 4 недель до лимфодеплеции.
  13. Насыщение кислородом в покое <92%.
  14. Клинически значимое предшествующее или текущее расстройство ЦНС: эпилепсия, эпизоды, похожие на судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковое расстройство, органический мозговой синдром или серьезное психическое заболевание.
  15. Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до скрининга.
  16. Крупная операция в течение 2 недель до скрининга или планируемая в течение 2 недель после лечения исследования (разрешена местная анестезия).
  17. Положительный скрининг на HBsAg, HBeAg, ДНК HBV, антитела к HCV, РНК HCV или антитела к ВИЧ.
  18. Угрожающая жизни аллергия, гиперчувствительность или непереносимость к вспомогательным веществам исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь, ДМСО.
  19. Кормящие женщины.
  20. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.