Um Estudo Clínico da Injeção RN1701 no Tratamento de Linfomas de Células B Recorrentes/Refratários

Critérios de Inclusão:

1. Participação voluntária; compreensão total do estudo e fornecimento de consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento relacionado com o estudo que não faça parte dos cuidados padrão; disponibilidade para cumprir o seguimento.
2. Idade entre 18 e 75 anos; qualquer sexo.
3. Estado de desempenho ECOG 0-1.
4. Linfoma de células B grandes, linfoma folicular, linfoma do manto ou linfoma indolente transformado em DLBCL confirmado histologicamente; positivo para CD19 e/ou CD20.
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano: lesão nodal com diâmetro mais longo >1,5 cm, lesão extranodal >1,0 cm.

6. A resposta ao tratamento prévio deve cumprir um dos seguintes:

   • Linfoma de células B grandes, linfoma folicular grau 3B, linfoma indolente transformado: i. Refratário primário e inelegível/incapaz de receber CAR-T autólogo: melhor resposta DP após ≥2 ciclos da terapêutica de primeira linha, ou SD após ≥4 ciclos.

   ii. Recidiva ≤12 meses após atingir RC com quimioimunoterapia de primeira linha. iii. Recidiva/progressão ≤12 meses após TPH autólogo.

   iv. Refratário a, recidiva após, ou progressão em ≥2 linhas prévias (incluindo CAR-T autólogo): melhor resposta DP ou SD após ≥2 ciclos do regime mais recente.

   v. Linfoma indolente transformado: quimioterapia prévia para iNHL e ≥1 regime sistémico após transformação, cumprindo os critérios de refratariedade/recidiva acima.

   • Linfoma folicular grau 1, 2 ou 3A: i. Refratário primário e inelegível/incapaz de receber CAR-T autólogo: melhor resposta DP após ≥2 ciclos da terapêutica de primeira linha.

   ii. Refratário a, recidiva após, ou progressão em ≥2 linhas prévias (incluindo CAR-T autólogo): melhor resposta DP ou SD após ≥2 ciclos do regime mais recente.

   • Linfoma do manto: i. Refratário primário e inelegível/incapaz de receber CAR-T autólogo: melhor resposta DP após ≥2 ciclos da terapêutica de primeira linha, ou SD após ≥4 ciclos.

   ii. Refratário a, recidiva após, ou progressão em ≥2 linhas prévias (incluindo CAR-T autólogo): melhor resposta DP ou SD após ≥2 ciclos do regime mais recente.

7. Expectativa de vida estimada ≥3 meses.

8. Valores laboratoriais de rastreio (podem ser repetidos uma vez):

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (sem transfusão nos últimos 7 dias).
   • Plaquetas ≥50×10⁹/L (sem transfusão nos últimos 7 dias).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (suporte com fatores de crescimento permitido se não houver nos 7 dias anteriores ao teste).
   • AST/ALT ≤3×LSN (≤5×LSN se envolvimento hepático).
   • Creatinina sérica ≤1,5×LSN ou CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Bilirrubina total ≤2×LSN (≤3×LSN se envolvimento hepático); exceto distúrbios congénitos da bilirrubina (por exemplo, síndrome de Gilbert: bilirrubina direta ≤1,5×LSN).
   • INR, TP, TTPa <1,5×LSN.
9. Toxicidades de terapêutica oncológica prévia (exceto alopécia, náuseas e os valores laboratoriais acima) devem ter estabilizado na linha de base ou resolvido para ≤Grau 1.
10. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico de alta sensibilidade β-hCG negativo no rastreio e novamente antes da primeira dose de ciclofosfamida/fludarabina.
11. Indivíduos com potencial reprodutivo devem usar contraceção eficaz durante ≥12 meses após completar a terapêutica do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Indivíduos com qualquer das seguintes condições são inelegíveis para este ensaio:

  1. Qualquer malignidade diagnosticada ou tratada, além do linfoma não Hodgkin de células B, exceto:

     • Malignidade que recebeu terapêutica curativa e não apresentou evidência de doença ativa durante ≥2 anos antes da inscrição; ou
     • Carcinoma cutâneo não melanoma adequadamente tratado sem evidência atual de doença.

  2. Terapêutica oncológica prévia dentro dos períodos indicados (antes da linfodepleção):

     • Profilaxia do SNC (por exemplo, metotrexato intratecal e/ou citarabina) nos últimos 7 dias;
     • Quimioterapia citotóxica ou radioterapia nos últimos 14 dias;
     • Terapêutica alvo de moléculas pequenas ou epigenética nos últimos 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo;
     • Anticorpo monoclonal, anticorpo biespecífico ou conjugado anticorpo-fármaco nos últimos 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto;
     • Fármaco experimental ou dispositivo invasivo experimental nos últimos 28 dias (se a terapêutica também for experimental, aplica-se o período de wash-out de 28 dias);
     • Transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo ou terapêutica com CAR-T autólogo dirigida a CD19 nos últimos 100 dias.
  3. Qualquer terapêutica celular ou génica autóloga além da terapêutica com CAR-T autólogo dirigida a CD19.
  4. Qualquer terapêutica celular (incluindo CAR-T) ou génica alogénica.
  5. Transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico prévio.
  6. Anticorpo específico do dador (DSA) positivo.

  7. Pelo menos uma das seguintes características de alto risco:

     • Soma do produto dos diâmetros perpendiculares (SPD) de todas as lesões mensuráveis ≥100 cm²;
     • Doença volumosa: massa única ≥7,5 cm; massa mediastínica com diâmetro máximo >1/3 do diâmetro torácico;
     • Emergência obstrutiva/compressiva (por exemplo, obstrução intestinal, compressão vascular) que exija intervenção urgente no rastreio.
  8. Envolvimento ativo do SNC (sintomático ou LCR/imagiologia positivo); indivíduos com doença prévia do SNC agora em remissão (assintomáticos com LCR e imagiologia negativos) são elegíveis.
  9. Diátese hemorrágica significativa: hemorragia gastrointestinal, cistite hemorrágica, coagulopatia, hipersplenismo (esplenomegalia ao exame/ecografia, citopenias, medula hiperplásica) ou anticoagulação em curso.
  10. Corticosteroides sistémicos concomitantes crónicos ou outros imunossupressores, exceto: corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, nasais ou inalados; corticoides de curta duração para profilaxia (por exemplo, alergia a contraste).

  11. Condições médicas subjacentes graves:

      • Infeção viral, bacteriana ou fúngica sistémica não controlada ativa grave;
      • Doença autoimune sistémica ativa que exija terapêutica.

  12. Doença cardíaca significativa:

      • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA;
      • Enfarte do miocárdio ou CABG nos 6 meses anteriores à inscrição;
      • Arritmia ventricular clinicamente relevante ou síncope inexplicada não relacionada com vasovagal ou desidratação;
      • Cardiomiopatia não isquémica grave;
      • Fracção de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <45% por ecocardiograma ou MUGA nas 4 semanas anteriores à linfodepleção.
  13. Saturação de oxigénio em repouso <92%.
  14. Perturbação prévia ou atual clinicamente relevante do SNC: epilepsia, episódios semelhantes a convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano grave, demência, doença de Parkinson, perturbação cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou doença psiquiátrica grave.
  15. Vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
  16. Cirurgia maior nas 2 semanas anteriores ao rastreio ou planeada nas 2 semanas após o tratamento do estudo (anestesia local permitida).
  17. Rastreio positivo para HBsAg, HBeAg, ADN do VHB, anticorpo do VHC, ARN do VHC ou anticorpo do VIH.
  18. Alergia, hipersensibilidade ou intolerância com risco de vida aos excipientes do fármaco do estudo, incluindo, mas não se limitando a, DMSO.
  19. Mulheres a amamentar.
  20. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o indivíduo inadequado para o estudo.