En klinisk undersøgelse af RN1701-injektion til behandling af recidiverende/refraktære B-celle-lymfomer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagelse; fuld forståelse af undersøgelsen og afgivelse af skriftlig informeret samtykke indhentet før enhver undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standardbehandlingen; villighed til at overholde opfølgning.
2. Alder 18-75 år; begge køn.
3. ECOG præstationsstatus 0-1.
4. Histologisk bekræftet stor B-celle lymfom, follikulært lymfom, mantle-celle lymfom eller indolent lymfom transformeret til DLBCL; CD19 og/eller CD20 positiv.
5. Mindst én målelig læsion ifølge Lugano-kriterierne: nodal læsion længste diameter >1,5 cm, extranodal læsion >1,0 cm.

6. Tidligere behandlingsrespons skal opfylde et af følgende:

   • Stor B-celle lymfom, grad 3B follikulært lymfom, transformeret indolent lymfom: i. Primær refraktær og uegnet/ikke i stand til at modtage autolog CAR-T: bedste respons PD efter ≥2 cyklusser af første-linje terapi, eller SD efter ≥4 cyklusser.

   ii. Recidiv ≤12 måneder efter opnåelse af CR med første-linje kemio-immunterapi. iii. Recidiv/progression ≤12 måneder efter autolog HSCT.

   iv. Refraktær overfor, recidiv efter eller progression på ≥2 tidligere linjer (inklusive autolog CAR-T): bedste respons PD eller SD efter ≥2 cyklusser af den seneste regimen.

   v. Transformeret indolent lymfom: tidligere kemoterapi for iNHL og ≥1 systemisk regimen efter transformation, der opfylder ovenstående refraktære/recidiv kriterier.

   • Grad 1, 2 eller 3A follikulært lymfom: i. Primær refraktær og uegnet/ikke i stand til at modtage autolog CAR-T: bedste respons PD efter ≥2 cyklusser af første-linje terapi.

   ii. Refraktær overfor, recidiv efter eller progression på ≥2 tidligere linjer (inklusive autolog CAR-T): bedste respons PD eller SD efter ≥2 cyklusser af den seneste regimen.

   • Mantle-celle lymfom: i. Primær refraktær og uegnet/ikke i stand til at modtage autolog CAR-T: bedste respons PD efter ≥2 cyklusser af første-linje terapi, eller SD efter ≥4 cyklusser.

   ii. Refraktær overfor, recidiv efter eller progression på ≥2 tidligere linjer (inklusive autolog CAR-T): bedste respons PD eller SD efter ≥2 cyklusser af den seneste regimen.

7. Anslået forventet levetid ≥3 måneder.

8. Screening laboratorieværdier (kan gentages én gang):

   • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (ingen transfusion inden for 7 dage).
   • Thrombocytter ≥50×10⁹/L (ingen transfusion inden for 7 dage).
   • ANC ≥1,0×10⁹/L (vækstfaktorstøtte tilladt, hvis ingen inden for 7 dage før test).
   • AST/ALT ≤3×ULN (≤5×ULN ved leverinvolvering).
   • Serum kreatinin ≤1,5×ULN eller CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault).
   • Total bilirubin ≤2×ULN (≤3×ULN ved leverinvolvering); undtagen medfødte bilirubinsygdomme (f.eks. Gilberts syndrom: direkte bilirubin ≤1,5×ULN).
   • INR, PT, APTT <1,5×ULN.
9. Toksiciteter fra tidligere anti-kræft terapi (undtagen alopeci, kvalme og ovenstående laboratorieværdier) skal være stabiliserede ved baseline eller løst til ≤grad 1.
10. WOCBP skal have en negativ højfølsomt serum β-hCG graviditetstest ved screening og igen før første dosis af cyclophosphamide/fludarabin.
11. Personer med reproduktiv potentiale skal anvende effektiv prævention i ≥12 måneder efter afslutning af undersøgelsesterapi.

Eksklusionskriterier:

• Personer med en af følgende tilstande er ikke egnet til denne undersøgelse:

  1. Enhver malignitet andet end B-celle non-Hodgkin lymfom nogensinde diagnosticeret eller behandlet, undtagen:

     • Malignitet, der modtog kurativ terapi og har vist ingen tegn på aktiv sygdom i ≥2 år før indmeldelse; eller
     • Adekvat behandlet ikke-melanom hudkræft uden nuværende tegn på sygdom.

  2. Tidligere anti-kræft terapi inden for de angivne vinduer (før lymfodepletion):

     • CNS profylakse (f.eks. intratekal methotrexat og/eller cytarabin) inden for 7 dage;
     • Cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling inden for 14 dage;
     • Småmolekyle målrettet eller epigenetisk terapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider, hvad der er længst;
     • Monoklonal antistof, bispecifikt antistof eller antistof-lægemiddelkonjugat inden for 21 dage eller 5 halveringstider, hvad der er kortest;
     • Eksperimentelt lægemiddel eller invasiv eksperimentel enhed inden for 28 dage (hvis terapien også er eksperimentel, gælder 28-dages udvaskning);
     • Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller CD19-retter autolog CAR-T terapi inden for 100 dage.
  3. Enhver autolog cellulær eller genterapi andet end CD19-retter autolog CAR-T.
  4. Enhver allogen cellulær (inklusive CAR-T) eller genterapi.
  5. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
  6. Positiv donorspecifikt antistof (DSA).

  7. Mindst én af følgende højrisikofunktioner:

     • Sum af produktet af vinkelrette diametre (SPD) af alle målelige læsioner ≥100 cm²;
     • Massiv sygdom: enkelt masse ≥7,5 cm; mediastinal masse med maksimal diameter >1/3 af thorakal diameter;
     • Obstruktiv/kompressiv akut situation (f.eks. tarmobstruktion, vaskulær kompression) der kræver akut intervention ved screening.
  8. Aktiv CNS involvering (symptomatisk eller positiv CSF/billeddiagnostik); personer med tidligere CNS sygdom nu i remission (asymptomatisk med negativ CSF og billeddiagnostik) er egnet.
  9. Signifikant blødningsdiatese: gastrointestinal blødning, hæmoragisk cystitis, koagulopati, hypersplenisme (splenomegali ved undersøgelse/US, cytopenier, hyperplastisk knoglemarv) eller igangværende antikoagulation.
  10. Kronisk samtidig systemisk kortikosteroider eller andre immunsuppressiva, undtagen: topikal, okulær, intraartikulær, nasal eller inhaleret kortikosteroider; kortvarig steroidprofilakse (f.eks. kontrastallergi).

  11. Alvorlige underliggende medicinske tilstande:

      • Aktiv alvorlig viral, bakteriell eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion;
      • Aktiv systemisk autoimmun sygdom der kræver terapi.

  12. Signifikant hjertesygdom:

      • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt;
      • Myokardieinfarkt eller CABG inden for 6 måneder før indmeldelse;
      • Klinisk relevant ventrikulær arytmi eller uforklaret syncope ikke vasovagal eller dehydreringsrelateret;
      • Svær ikke-iskæmisk kardiomyopati;
      • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45% ved echo eller MUGA inden for 4 uger før lymfodepletion.
  13. Hvile iltmætning <92%.
  14. Klinisk relevant tidligere eller nuværende CNS lidelse: epilepsi, anfaldslignende episoder, lammelse, afasi, apopleksi, svær hovedtraume, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær lidelse, organisk hjernesyndrom eller større psykisk sygdom.
  15. Levende svækket vaccine inden for 4 uger før screening.
  16. Større kirurgi inden for 2 uger før screening eller planlagt inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling (lokalbedøvelse tilladt).
  17. Positiv screening for HBsAg, HBeAg, HBV DNA, HCV antistof, HCV RNA eller HIV antistof.
  18. Livstruende allergi, overfølsomhed eller intolerance overfor undersøgelseslægemiddels hjælpestoffer inklusive, men ikke begrænset til, DMSO.
  19. Ammede kvinder.
  20. Enhver tilstand, der efter undersøgelseslederens mening gør personen uegnet til undersøgelsen.