Vliv Pirfenidonu na TA fibrózu

Kritéria zařazení:

1. Pacienti, kteří podepsali informovaný souhlas a splňují klasifikační kritéria ACR 2022 pro Takayasovu arteritidu.
2. Muži nebo ženy ve věku 18 až 60 let.
3. U pacientek musí být negativní těhotenský test ze séra nebo moči a nesmí mít plány na těhotenství během studie.
4. Během 3 měsíců před zařazením musí léčebný režim pacienta zahrnovat glukokortikoidy a imunosupresiva (methotrexát). Biologické léky (IL-6R, TNF nebo monoklonální protilátky) mohou být použity na základě klinické potřeby. Jiné cílené terapie (jako CD20 monoklonální protilátky, inhibitory JAK atd.) nebo buněčné terapie (jako CAR-T nebo kmenová buněčná terapie) nejsou povoleny.
5. Během 6měsíčního sledovacího období musí dávkování a frekvence stávajícího methotrexátu a biologik (IL-6R monoklonální protilátka, TNF monoklonální protilátka, IL17 monoklonální protilátka) zůstat nezměněny, s výjimkou úprav dávek glukokortikoidů na základě klinického stavu.

6. Po 3 měsících výše uvedené kombinované léčby glukokortikoidy a imunosupresivy musí pacienti dosáhnout remise onemocnění (NIH skóre <2) a splnit alespoň 3 z následujících 5 kritérií:

   i. Zesílení stěny postižené cévy doprovázené stenózou lumenu potvrzené angiografickým vyšetřením.

ii. Karotický ultrazvuk ukazující střední až vysokou echogenitu stěny karotické tepny.

iii. Progrese v tloušťce stěny postižené tepny ve srovnání s předchozími 3 měsíci, s progresí stenózy lumenu nebo bez ní.

iv. Zlepšení tloušťky stěny postižené tepny o <10 % ve srovnání s předchozími 3 měsíci.

v. Během 3 měsíců před zařazením výskyt nových vaskulárních ischemických příznaků nebo ischemických událostí nebo zhoršení již existujících vaskulárních ischemických příznaků. Ischemické příznaky nebo události musí splňovat alespoň jedno z kritérií uvedených v následující tabulce: Kategorie (Kritérium) Známky vaskulární ischemie

1. Nově objevené vaskulární šelesty (karotické, subklaviální nebo renální tepny).
2. Nově objevené chybějící pulzy (karotické, subklaviální, brachiální, radiální, femorální nebo dorzální pediální tepny).
3. Nově objevený rozdíl systolického krevního tlaku ≥10 mmHg mezi levou a pravou paží.
4. Nově objevený rozdíl systolického krevního tlaku ≥30 mmHg mezi ipsilaterální horní a dolní končetinou.
5. Intermittentní klaudikace horních nebo dolních končetin.

Srdeční

1. U pacientů bez hypertenze zvýšení krevního tlaku na >140/90 mmHg.
2. U pacientů s hypertenzí zvýšení diastolického krevního tlaku ≥20 mmHg od výchozí hodnoty.
3. Ischemická angina.
4. Infarkt myokardu.
5. Nedostatečnost aortální chlopně (střední nebo těžká).

Mozkové

1. Ischemická cévní mozková příhoda.
2. Nově objevené ischemické příznaky: synkopa, zrakové nebo sluchové abnormality, jako je snížení zraku, zorná pole defekty atd.
3. CT mozkové perfuzní zobrazení ukazující ischemické nebo infarktové oblasti (s odpovídajícím objemem >10 ml zjištěným softwarem CTP).

Ledvinné Radionuklidová renografie ukazující pokles glomerulární filtrace o více než 10 %; nebo zvýšení sérového kreatininu o více než 50 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost autoimunitních nebo autoinflamatorních onemocnění jiných než Takayasova arteritida (např. systémový lupus erythematodes, ankylozující spondylitida, revmatoidní artritida atd.);
2. Užívání antifibrotických léků nebo léků s potenciálními antifibrotickými vlastnostmi (jako je acetylcystein, nintedanib, pirfenidon atd.) během 6 měsíců před zařazením, nebo účast v jiných klinických studiích zahrnujících antifibrotické terapie;
3. Porucha funkce jater (zvýšené transaminázy ALT/AST >2krát horní hranice normálu, nebo bilirubin překračující horní hranici normálu), těžké selhání ledvin (eGFR <15 ml/min/1,73 m²), nebo potřeba psychotropních léků (s výjimkou léků na spaní pro poruchy spánku);
4. Jakékoli závažné, progresivní nebo nekontrolované současné hematologické, gastrointestinální, plicní, srdeční, neurologické nebo jiné zdravotní stavy nesouvisející s Takayasovou arteritidou, které by podle posouzení vyšetřovatele mohly představovat nepředvídatelná rizika;
5. Alergie na vyšetřovaný lék nebo předchozí selhání pravidelné léčby pirfenidonem po dobu 3 měsíců;
6. Vzhledem k tomu, že pirfenidon je metabolizován především prostřednictvím cytochromu P450 izoenzymů (zejména CYP1A2), musí být užívání induktorů nebo inhibitorů CYP1A2 před zařazením ukončeno a vyhýbáno se mu po celou dobu studie; takové léky jsou během studie také zakázány, pokud je vyšetřovatel nepovažuje za lékařsky nezbytné pro zvládnutí nežádoucích účinků;
7. Historie alergie na kontrastní látky pro MRA;
8. Plánovaný cévní chirurgický zákrok během 6měsíčního sledovacího období, který by mohl ovlivnit výsledky hodnocení.

Inhibitory CYP1A2:

Acyklovir, amiodaron, atazanavir, kofein, cimetidin, ciprofloxacin, enoxacin, famotidin, flutamid, fluvoxamin, lidokain, lomefloxacin, mexiletin, moklobemid, norfloxacin, ofloxacin, perfenazin, propafenon, ropinirol, takrin, tiklopidin, tokainid, verapamil

Induktory CYP1A2:

Karbamazepin, esomeprazol, griseofulvin, lansoprazol, moricizin, omeprazol, rifampin, ritonavir