Effetto del Pirfenidone sulla Fibrosi TA

Criteri di inclusione:

1. Pazienti che hanno firmato il consenso informato e soddisfano i criteri di classificazione ACR 2022 per l'arterite di Takayasu.
2. Maschio o femmina, età compresa tra 18 e 60 anni.
3. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo e non avere piani di gravidanza durante il periodo dello studio.
4. Nei 3 mesi precedenti l'arruolamento, il regime terapeutico del paziente deve consistere in glucocorticoidi e immunosoppressori (metotrexato). Gli agenti biologici (IL-6R, TNF o anticorpi monoclonali) potrebbero essere utilizzati in base alle necessità cliniche. Altre terapie mirate (come anticorpi monoclonali CD20, inibitori JAK, ecc.) o terapie cellulari (come CAR-T o terapia con cellule staminali) non sono consentite.
5. Durante il periodo di follow-up di 6 mesi, il dosaggio e la frequenza del metotrexato esistente e dei farmaci biologici (anticorpo monoclonale IL-6R, anticorpo monoclonale TNF, anticorpo monoclonale IL17) devono rimanere invariati, ad eccezione degli aggiustamenti delle dosi di glucocorticoidi in base alle condizioni cliniche.

6. Dopo 3 mesi della combinazione sopra menzionata di glucocorticoidi e immunosoppressori, i pazienti devono raggiungere la remissione dell'attività della malattia (punteggio NIH <2) e soddisfare almeno 3 dei seguenti 5 criteri:

   i. Ispessimento della parete vascolare interessata accompagnato da stenosi luminale convalidata da esame angiografico.

ii. Ecografia carotidea che mostra ecogenicità medio-alta della parete dell'arteria carotidea.

iii. Progressione dello spessore della parete arteriosa interessata rispetto ai precedenti 3 mesi, con o senza progressione della stenosi luminale.

iv. Miglioramento dello spessore della parete arteriosa interessata di <10% rispetto ai precedenti 3 mesi.

v. Nei 3 mesi precedenti l'arruolamento, la comparsa di nuovi sintomi ischemici vascolari o eventi ischemici, o il peggioramento di sintomi ischemici vascolari preesistenti. I sintomi o eventi ischemici devono soddisfare almeno uno dei criteri elencati nella tabella seguente: Categoria (Criterio) Segni di Ischemia Vascolare

1. Soffi vascolari di nuova insorgenza (arterie carotidee, succlavie o renali).
2. Pulsazioni assenti di nuova insorgenza (arterie carotidee, succlavie, brachiali, radiali, femorali o arterie dorsali del piede).
3. Differenza di pressione sanguigna sistolica di nuova insorgenza ≥10 mmHg tra braccio sinistro e destro.
4. Differenza di pressione sanguigna sistolica di nuova insorgenza ≥30 mmHg tra arto superiore e inferiore ipsilaterale.
5. Claudicatio intermittente negli arti superiori o inferiori.

Cardiaco

1. Per pazienti non ipertesi, aumento della pressione sanguigna >140/90 mmHg.
2. Per pazienti ipertesi, un aumento della pressione diastolica ≥20 mmHg rispetto al basale.
3. Angina ischemica.
4. Infarto miocardico.
5. Insufficienza della valvola aortica (moderata o grave).

Cerebrale

1. Ictus ischemico.
2. Sintomi ischemici di nuova insorgenza: sincope, anomalie visive o uditive come riduzione della vista, difetti del campo visivo, ecc.
3. Imaging cerebrale di perfusione TC che indica aree ischemiche o infarctate (con un volume corrispondente >10 ml rilevato dal software CTP).

Renale Renogramma con radionuclidi che mostra una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare superiore al 10%; o un aumento della creatinina sierica superiore al 50% rispetto al basale.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di malattie autoimmuni o autoinfiammatorie diverse dall'arterite di Takayasu (es. lupus eritematoso sistemico, spondilite anchilosante, artrite reumatoide, ecc.);
2. Uso di farmaci antifibrotici o farmaci con potenziali proprietà antifibrotiche (come acetilcisteina, nintedanib, pirfenidone, ecc.) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, o partecipazione ad altri studi clinici che coinvolgono terapie antifibrotiche;
3. Funzionalità epatica compromessa (transaminasi ALT/AST elevate >2 volte il limite superiore della norma, o bilirubina superiore al limite superiore della norma), insufficienza renale grave (eGFR <15 mL/min/1,73m²), o necessità di farmaci psicotropi (esclusi i farmaci per il sonno per disturbi del sonno);
4. Qualsiasi condizione ematologica, gastrointestinale, polmonare, cardiaca, neurologica o altra condizione medica concomitante grave, progressiva o non controllata non correlata all'arterite di Takayasu che potrebbe comportare rischi imprevedibili, a giudizio dello sperimentatore;
5. Allergia al farmaco in studio o precedente fallimento del trattamento regolare con pirfenidone per 3 mesi;
6. Poiché il pirfenidone viene metabolizzato principalmente attraverso gli isoenzimi del citocromo P450 (in particolare CYP1A2), l'uso di induttori o inibitori di CYP1A2 prima dell'arruolamento deve essere interrotto ed evitato per tutta la durata dello studio; tali farmaci sono anche vietati durante lo studio a meno che non siano ritenuti clinicamente necessari dallo sperimentatore per la gestione di eventi avversi;
7. Storia di allergia agli agenti di contrasto MRA;
8. Chirurgia vascolare pianificata durante il periodo di follow-up di 6 mesi che potrebbe interferire con i risultati della valutazione.

Inibitori di CYP1A2:

Aciclovir, amiodarone, atazanavir, caffeina, cimetidina, ciprofloxacina, enoxacina, famotidina, flutamide, fluvoxamina, lidocaina, lomefloxacina, mexiletina, moclobemide, norfloxacina, ofloxacina, perfenazina, propafenone, ropinirolo, tacrina, ticlopidina, tocainide, verapamil

Induttori di CYP1A2:

Carbamazepina, esomeprazolo, griseofulvina, lansoprazolo, moricizina, omeprazolo, rifampicina, ritonavir