Efeito da Pirfenidona na Fibrose TA

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes que assinaram o consentimento informado e cumprem os critérios de classificação ACR 2022 para arterite de Takayasu.
2. Sexo masculino ou feminino, idade entre 18 e 60 anos.
3. Pacientes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez no soro ou urina negativo e não ter planos de gravidez durante o período do estudo.
4. Nos 3 meses anteriores à inscrição, o regime de tratamento do paciente deve consistir em glicocorticoides e imunossupressores (metotrexato). Agentes biológicos (IL-6R, TNF ou anticorpo monoclonal) podem ser utilizados com base na necessidade clínica. Outras terapias direcionadas (como anticorpos monoclonais CD20, inibidores de JAK, etc.) ou terapias baseadas em células (como CAR-T ou terapia com células estaminais) não são permitidas.
5. Durante o período de acompanhamento de 6 meses, a dosagem e a frequência do metotrexato e dos biológicos existentes (anticorpo monoclonal IL-6R, anticorpo monoclonal TNF, anticorpo monoclonal IL17) devem permanecer inalteradas, exceto para ajustes das doses de glicocorticoides com base na condição clínica.

6. Após 3 meses da combinação acima de glicocorticoides e imunossupressores, os pacientes devem alcançar remissão da atividade da doença (pontuação NIH <2) e cumprir pelo menos 3 dos seguintes 5 critérios:

   i. Espessamento da parede do vaso afetado acompanhado de estenose luminal validada por exame angiográfico.

ii. Ecografia carotídea mostrando ecogenicidade média a alta da parede da artéria carótida.

iii. Progressão na espessura da parede arterial afetada em comparação com os 3 meses anteriores, com ou sem progressão da estenose luminal.

iv. Melhoria na espessura da parede arterial afetada de <10% em comparação com os 3 meses anteriores.

v. Nos 3 meses anteriores à inscrição, a ocorrência de novos sintomas ou eventos isquémicos vasculares, ou agravamento de sintomas isquémicos vasculares pré-existentes. Os sintomas ou eventos isquémicos devem cumprir pelo menos um dos critérios listados na tabela abaixo: Categoria (Critério) Sinais de Isquémia Vascular

1. Sopros vasculares recentemente surgidos (artérias carótidas, subclávias ou renais).
2. Pulsos ausentes recentemente surgidos (artérias carótidas, subclávias, braquiais, radiais, femorais ou dorsais do pé).
3. Diferença de pressão arterial sistólica recentemente surgida ≥10 mmHg entre os braços esquerdo e direito.
4. Diferença de pressão arterial sistólica recentemente surgida ≥30 mmHg entre os membros superior e inferior ipsilaterais.
5. Claudicação intermitente nos membros superiores ou inferiores.

Cardíaco

1. Para pacientes não hipertensos, elevação da pressão arterial para >140/90 mmHg.
2. Para pacientes hipertensos, um aumento da pressão arterial diastólica ≥20 mmHg em relação à linha de base.
3. Angina isquémica.
4. Enfarte do miocárdio.
5. Insuficiência da válvula aórtica (moderada ou grave).

Cerebral

1. Acidente vascular cerebral isquémico.
2. Sintomas isquémicos recentemente surgidos: síncope, anormalidades visuais ou auditivas, como diminuição da visão, defeitos do campo visual, etc.
3. Imagem de perfusão cerebral por TC indicando áreas isquémicas ou enfartadas (com um volume correspondente >10 ml detetado pelo software CTP).

Renal Renograma com radionuclídeos mostrando uma diminuição na taxa de filtração glomerular superior a 10%; ou um aumento na creatinina sérica superior a 50% em comparação com a linha de base.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de doenças autoimunes ou doenças autoinflamatórias além da arterite de Takayasu (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, etc.);
2. Uso de fármacos antifibróticos ou fármacos com propriedades antifibróticas potenciais (como acetilcisteína, nintedanib, pirfenidona, etc.) nos 6 meses anteriores à inscrição, ou participação em outros ensaios clínicos envolvendo terapias antifibróticas;
3. Função hepática comprometida (transaminases elevadas ALT/AST >2 vezes o limite superior do normal, ou bilirrubina excedendo o limite superior do normal), insuficiência renal grave (TFGe <15 mL/min/1,73m²), ou necessidade de medicação psicotrópica (excluindo medicamentos para dormir para distúrbios do sono);
4. Qualquer condição médica concomitante grave, progressiva ou não controlada, hematológica, gastrointestinal, pulmonar, cardíaca, neurológica ou outra, não relacionada com a arterite de Takayasu, que possa apresentar riscos imprevisíveis, a critério do investigador;
5. Alergia ao fármaco em investigação ou falha prévia do tratamento regular com pirfenidona durante 3 meses;
6. Devido ao metabolismo da pirfenidona ocorrer principalmente através das isoenzimas do citocromo P450 (particularmente CYP1A2), o uso de indutores ou inibidores da CYP1A2 antes da inscrição deve ser descontinuado e evitado durante todo o período do estudo; tais medicamentos também são proibidos durante o estudo, a menos que sejam considerados medicamente necessários pelo investigador para o manejo de eventos adversos;
7. Histórico de alergia aos agentes de contraste para Ressonância Magnética (RM);
8. Cirurgia vascular planeada durante o período de acompanhamento de 6 meses que possa interferir com os resultados da avaliação.

Inibidores da CYP1A2:

Aciclovir, amiodarona, atazanavir, cafeína, cimetidina, ciprofloxacina, enoxacina, famotidina, flutamida, fluvoxamina, lidocaína, lomefloxacina, mexiletina, moclobemida, norfloxacina, ofloxacina, perfenazina, propafenona, ropinirol, tacrina, ticlopidina, tocainida, verapamil

Indutores da CYP1A2:

Carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, lansoprazol, moricizina, omeprazol, rifampicina, ritonavir