Влияние Пирифенидона на Фиброз ТА

Критерии включения:

1. Пациенты, подписавшие информированное согласие и соответствующие классификационным критериям ACR 2022 для артериита Такаясу.
2. Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 60 лет.
3. У пациенток должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, и они не должны планировать беременность в течение периода исследования.
4. В течение 3 месяцев до включения в исследование схема лечения пациента должна включать глюкокортикоиды и иммунодепрессанты (метотрексат). Биологические препараты (IL-6R, TNF или моноклональные антитела) могут применяться по клиническим показаниям. Другие таргетные терапии (такие как моноклональные антитела к CD20, ингибиторы JAK и др.) или клеточные терапии (такие как CAR-T или терапия стволовыми клетками) не допускаются.
5. В течение 6-месячного периода наблюдения дозировка и частота приема существующего метотрексата и биологических препаратов (моноклональные антитела к IL-6R, TNF, IL17) должны оставаться неизменными, за исключением корректировки доз глюкокортикоидов на основе клинического состояния.

6. После 3 месяцев комбинированной терапии глюкокортикоидами и иммунодепрессантами, указанной выше, пациенты должны достичь ремиссии активности заболевания (оценка NIH <2) и соответствовать как минимум 3 из следующих 5 критериев:

   i. Утолщение стенки пораженного сосуда, сопровождающееся стенозом просвета, подтвержденное ангиографическим исследованием.

ii. Ультразвуковое исследование сонных артерий, показывающее среднюю или высокую эхогенность стенки сонной артерии.

iii. Прогрессирование толщины стенки пораженной артерии по сравнению с предыдущими 3 месяцами, с прогрессированием стеноза просвета или без него.

iv. Улучшение толщины стенки пораженной артерии <10% по сравнению с предыдущими 3 месяцами.

v. В течение 3 месяцев до включения в исследование возникновение новых сосудистых ишемических симптомов или ишемических событий, или ухудшение ранее существовавших сосудистых ишемических симптомов. Ишемические симптомы или события должны соответствовать как минимум одному из критериев, перечисленных в таблице ниже: Категория (Критерий) Признаки сосудистой ишемии

1. Вновь появившиеся сосудистые шумы (сонные, подключичные или почечные артерии).
2. Вновь появившееся отсутствие пульса (сонные, подключичные, плечевые, лучевые, бедренные или артерии тыла стопы).
3. Вновь появившаяся разница систолического артериального давления ≥10 мм рт. ст. между левой и правой рукой.
4. Вновь появившаяся разница систолического артериального давления ≥30 мм рт. ст. между ипсилатеральными верхней и нижней конечностями.
5. Перемежающаяся хромота верхних или нижних конечностей.

Сердечные

1. Для пациентов без гипертензии повышение артериального давления до >140/90 мм рт. ст.
2. Для пациентов с гипертензией увеличение диастолического артериального давления ≥20 мм рт. ст. от исходного уровня.
3. Ишемическая стенокардия.
4. Инфаркт миокарда.
5. Недостаточность аортального клапана (умеренная или тяжелая).

Церебральные

1. Ишемический инсульт.
2. Вновь появившиеся ишемические симптомы: синкопе, зрительные или слуховые нарушения, такие как снижение зрения, дефекты полей зрения и т.д.
3. КТ перфузии головного мозга, указывающая на ишемические или инфарктные зоны (с соответствующим объемом >10 мл, обнаруженным программным обеспечением CTP).

Почечные Радионуклидная ренограмма, показывающая снижение скорости клубочковой фильтрации более чем на 10%; или увеличение сывороточного креатинина более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем.

Критерии исключения:

1. Наличие аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний, кроме артериита Такаясу (например, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит и т.д.);
2. Применение антифибротических препаратов или препаратов с потенциальными антифибротическими свойствами (таких как ацетилцистеин, нинтеданиб, пирфенидон и т.д.) в течение 6 месяцев до включения в исследование, или участие в других клинических испытаниях, связанных с антифибротической терапией;
3. Нарушение функции печени (повышение трансаминаз АЛТ/АСТ >2 раза выше верхней границы нормы, или билирубин, превышающий верхнюю границу нормы), тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <15 мл/мин/1,73м²), или необходимость в приеме психотропных препаратов (за исключением снотворных при нарушениях сна);
4. Любые тяжелые, прогрессирующие или неконтролируемые сопутствующие гематологические, желудочно-кишечные, легочные, сердечные, неврологические или другие медицинские состояния, не связанные с артериитом Такаясу, которые, по мнению исследователя, могут представлять непредсказуемые риски;
5. Аллергия на исследуемый препарат или предыдущая неудача регулярного лечения пирфенидоном в течение 3 месяцев;
6. Поскольку метаболизм пирфенидона происходит в основном через изоферменты цитохрома P450 (в частности, CYP1A2), применение индукторов или ингибиторов CYP1A2 до включения в исследование должно быть прекращено и избегаться в течение всего периода исследования; такие препараты также запрещены во время исследования, если только исследователь не сочтет их медицински необходимыми для управления побочными эффектами;
7. Анамнез аллергии на контрастные вещества для МРА;
8. Планируемая сосудистая хирургия в течение 6-месячного периода наблюдения, которая может повлиять на результаты оценки.

Ингибиторы CYP1A2:

Ацикловир, амиодарон, атазанавир, кофеин, циметидин, ципрофлоксацин, эноксацин, фамотидин, флутамид, флувоксамин, лидокаин, ломефлоксацин, мексилетин, моклобемид, норфлоксацин, офлоксацин, перфеназин, пропафенон, ропинирол, такрин, тиклопидин, токаинид, верапамил

Индукторы CYP1A2:

Карбамазепин, эзомепразол, гризеофульвин, лансопразол, моризизин, омепразол, рифампин, ритонавир