Effect van Pirfenidone op TA-fibrose

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die de geïnformeerde toestemmingsformulieren hebben ondertekend en voldoen aan de ACR 2022-classificatiecriteria voor Takayasu arteritis.
2. Mannelijk of vrouwelijk, leeftijd tussen 18 en 60 jaar.
3. Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben en geen zwangerschapsplannen hebben tijdens de studieperiode.
4. Binnen de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving moet het behandelingsregime van de patiënt bestaan uit glucocorticoïden en immunosuppressiva (methotrexaat). Biologische middelen (IL-6R, TNF, of monoklonale antilichamen) kunnen worden gebruikt op basis van klinische noodzaak. Andere doelgerichte therapieën (zoals CD20 monoklonale antilichamen, JAK-remmers, etc.) of celgebaseerde therapieën (zoals CAR-T of stamceltherapie) zijn niet toegestaan.
5. Tijdens de 6-maanden follow-upperiode moeten de dosering en frequentie van bestaand methotrexaat en biologische middelen (IL-6R monoklonaal antilichaam, TNF monoklonaal antilichaam, IL17 monoklonaal antilichaam) ongewijzigd blijven, behalve voor aanpassingen van glucocorticoïde doses op basis van de klinische toestand.

6. Na 3 maanden van bovenstaande combinatietherapie met glucocorticoïden en immunosuppressiva moeten patiënten remissie van ziekteactiviteit bereiken (NIH-score <2) en voldoen aan ten minste 3 van de volgende 5 criteria:

   i. Verdikking van de aangedane vaatwand vergezeld van luminale stenose bevestigd door angiografisch onderzoek.

ii. Carotis-echografie toont medium tot hoge echogeniciteit van de carotiswand.

iii. Toename in de dikte van de aangedane arteriële wand vergeleken met de voorgaande 3 maanden, met of zonder progressie van luminale stenose.

iv. Verbetering van de dikte van de aangedane arteriële wand van <10% vergeleken met de voorgaande 3 maanden.

v. Binnen de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, het optreden van nieuwe vasculaire ischemische symptomen of ischemische gebeurtenissen, of verergering van reeds bestaande vasculaire ischemische symptomen. De ischemische symptomen of gebeurtenissen moeten voldoen aan ten minste één van de criteria vermeld in onderstaande tabel: Categorie (Criterium) Vasculaire Ischemische Tekenen

1. Nieuw opgetreden vasculaire souffles (carotis, subclavia, of renale arteriën).
2. Nieuw opgetreden afwezige pulsaties (carotis, subclavia, brachialis, radialis, femoralis, of arteria dorsalis pedis).
3. Nieuw opgetreden systolische bloeddrukverschil ≥10 mmHg tussen linker- en rechterarm.
4. Nieuw opgetreden systolische bloeddrukverschil ≥30 mmHg tussen ipsilaterale boven- en onderste ledematen.
5. Intermittent claudicatio in bovenste of onderste ledematen.

Cardiaal

1. Voor niet-hypertensieve patiënten, bloeddrukstijging tot >140/90 mmHg.
2. Voor hypertensieve patiënten, een toename van de diastolische bloeddruk ≥20 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde.
3. Ischemische angina.
4. Myocardinfarct.
5. Aortaklepinsufficiëntie (matig of ernstig).

Cerebraal

1. Ischemisch CVA.
2. Nieuw opgetreden ischemische symptomen: syncope, visuele of auditieve afwijkingen zoals verminderd gezichtsvermogen, gezichtsvelddefecten, etc.
3. CT cerebrale perfusie beeldvorming die ischemische of geïnfarceerde gebieden aangeeft (met een overeenkomstig volume >10 ml gedetecteerd door CTP-software).

Renaal Radionucliden renogram toont een daling van de glomerulaire filtratiesnelheid met meer dan 10%; of een stijging van serumcreatinine van meer dan 50% vergeleken met de uitgangswaarde.

Exclusiecriteria:

1. Aanwezigheid van auto-immuunziekten of auto-inflammatoire ziekten anders dan Takayasu arteritis (bijv. systemische lupus erythematosus, spondylitis ankylopoetica, reumatoïde artritis, etc.);
2. Gebruik van antifibrotische geneesmiddelen of geneesmiddelen met mogelijke antifibrotische eigenschappen (zoals acetylcysteïne, nintedanib, pirfenidon, etc.) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of deelname aan andere klinische onderzoeken met antifibrotische therapieën;
3. Verminderde leverfunctie (verhoogde transaminasen ALT/AST >2 keer de bovengrens van normaal, of bilirubine boven de bovengrens van normaal), ernstig nierfalen (eGFR <15 mL/min/1.73m²), of behoefte aan psychotrope medicatie (exclusief slaapmedicatie voor slaapstoornissen);
4. Elke ernstige, progressieve of ongecontroleerde gelijktijdige hematologische, gastro-intestinale, pulmonale, cardiale, neurologische of andere medische aandoeningen niet gerelateerd aan Takayasu arteritis die onvoorspelbare risico's kunnen vormen, naar het oordeel van de onderzoeker;
5. Allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of eerdere mislukking van reguliere pirfenidonbehandeling gedurende 3 maanden;
6. Vanwege het feit dat pirfenidon voornamelijk wordt gemetaboliseerd via cytochroom P450-isoenzymen (met name CYP1A2), moet het gebruik van CYP1A2-induceerders of -remmers voorafgaand aan inschrijving worden gestaakt en vermeden gedurende de gehele studieperiode; dergelijke medicatie is ook verboden tijdens de studie, tenzij medisch noodzakelijk geacht door de onderzoeker voor het beheren van bijwerkingen;
7. Voorgeschiedenis van allergie voor MRA-contrastmiddelen;
8. Geplande vaatchirurgie tijdens de 6-maanden follow-upperiode die de beoordelingsresultaten kan verstoren.

CYP1A2-remmers:

Acyclovir, amiodaron, atazanavir, cafeïne, cimetidine, ciprofloxacine, enoxacine, famotidine, flutamide, fluvoxamine, lidocaïne, lomefloxacine, mexiletine, moclobemide, norfloxacine, ofloxacine, perfenazine, propafenon, ropinirol, tacrine, ticlopidine, tocainide, verapamil

CYP1A2-induceerders:

Carbamazepine, esomeprazol, griseofulvine, lansoprazol, moricizine, omeprazol, rifampicine, ritonavir