Wpływ pirfenidonu na zwłóknienie TA

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci, którzy podpisali świadomą zgodę i spełniają kryteria klasyfikacyjne ACR 2022 dla zapalenia tętnic Takayasu.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 60 lat.
3. Kobiety muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu i nie planować ciąży w okresie badania.
4. W ciągu 3 miesięcy przed rejestracją schemat leczenia pacjenta musi obejmować glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne (metotreksat). Leki biologiczne (IL-6R, TNF lub przeciwciała monoklonalne) mogą być stosowane w oparciu o potrzeby kliniczne. Inne terapie celowane (takie jak przeciwciała monoklonalne CD20, inhibitory JAK itp.) lub terapie komórkowe (takie jak CAR-T lub terapia komórkami macierzystymi) nie są dozwolone.
5. Podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji dawka i częstotliwość stosowania istniejącego metotreksatu i leków biologicznych (przeciwciało monoklonalne IL-6R, przeciwciało monoklonalne TNF, przeciwciało monoklonalne IL17) muszą pozostać niezmienione, z wyjątkiem dostosowania dawek glikokortykosteroidów w zależności od stanu klinicznego.

6. Po 3 miesiącach powyższej kombinacji glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych pacjenci muszą osiągnąć remisję aktywności choroby (wynik NIH <2) i spełniać co najmniej 3 z poniższych 5 kryteriów:

   i. Pogrubienie ściany zajętego naczynia z towarzyszącym zwężeniem światła potwierdzonym badaniem angiograficznym.

ii. Badanie ultrasonograficzne tętnic szyjnych wykazujące średnią lub wysoką echogeniczność ściany tętnicy szyjnej.

iii. Postęp w grubości ściany zajętej tętnicy w porównaniu z poprzednimi 3 miesiącami, z progresją zwężenia światła lub bez.

iv. Poprawa grubości ściany zajętej tętnicy o <10% w porównaniu z poprzednimi 3 miesiącami.

v. W ciągu 3 miesięcy przed rejestracją wystąpienie nowych objawów niedokrwienia naczyniowego lub zdarzeń niedokrwiennych, lub pogorszenie istniejących objawów niedokrwienia naczyniowego. Objawy lub zdarzenia niedokrwienne muszą spełniać co najmniej jedno z kryteriów wymienionych w poniższej tabeli: Kategoria (Kryterium) Naczyniowe objawy niedokrwienia

1. Nowo pojawione szmery naczyniowe (tętnice szyjne, podobojczykowe lub nerkowe).
2. Nowo pojawiony brak tętna (tętnice szyjne, podobojczykowe, ramienne, promieniowe, udowe lub grzbietowe stopy).
3. Nowo pojawiona różnica skurczowego ciśnienia krwi ≥10 mmHg między lewym a prawym ramieniem.
4. Nowo pojawiona różnica skurczowego ciśnienia krwi ≥30 mmHg między kończyną górną a dolną po tej samej stronie.
5. Chromanie przestankowe w kończynach górnych lub dolnych.

Serce

1. Dla pacjentów niecierpiących na nadciśnienie, wzrost ciśnienia krwi >140/90 mmHg.
2. Dla pacjentów z nadciśnieniem, wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi ≥20 mmHg od wartości wyjściowej.
3. Dławica niedokrwienna.
4. Zawał mięśnia sercowego.
5. Niedomykalność zastawki aortalnej (umiarkowana lub ciężka).

Mózg

1. Udar niedokrwienny.
2. Nowo pojawione objawy niedokrwienne: omdlenia, zaburzenia wzroku lub słuchu, takie jak pogorszenie widzenia, ubytki pola widzenia itp.
3. Obrazowanie perfuzji mózgu metodą TK wskazujące na obszary niedokrwienia lub zawału (z odpowiadającą objętością >10 ml wykrytą przez oprogramowanie CTP).

Nerki Scyntygrafia nerkowa z radioizotopem wykazująca spadek wskaźnika filtracji kłębuszkowej o ponad 10%; lub wzrost stężenia kreatyniny w surowicy przekraczający 50% w porównaniu z wartością wyjściową.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność chorób autoimmunologicznych lub autoimmunizacyjnych innych niż zapalenie tętnic Takayasu (np. toczeń rumieniowaty układowy, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, reumatoidalne zapalenie stawów itp.);
2. Stosowanie leków przeciwzwłóknieniowych lub leków o potencjalnych właściwościach przeciwzwłóknieniowych (takich jak acetylocysteina, nintedanib, pirfenidon itp.) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, lub udział w innych badaniach klinicznych dotyczących terapii przeciwzwłóknieniowych;
3. Upośledzenie czynności wątroby (podwyższone transaminazy ALT/AST >2-krotność górnej granicy normy, lub bilirubina przekraczająca górną granicę normy), ciężka niewydolność nerek (eGFR <15 ml/min/1,73m²), lub konieczność stosowania leków psychotropowych (z wyłączeniem leków nasennych stosowanych w zaburzeniach snu);
4. Wszelkie ciężkie, postępujące lub niekontrolowane współistniejące schorzenia hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, płucne, sercowe, neurologiczne lub inne schorzenia medyczne niezwiązane z zapaleniem tętnic Takayasu, które mogą stwarzać nieprzewidywalne ryzyko, w ocenie badacza;
5. Alergia na badany lek lub wcześniejsze niepowodzenie regularnego leczenia pirfenidonem przez 3 miesiące;
6. Ze względu na metabolizm pirfenidonu głównie przez izoenzymy cytochromu P450 (w szczególności CYP1A2), stosowanie induktorów lub inhibitorów CYP1A2 przed rejestracją musi zostać przerwane i unikane przez cały okres badania; takie leki są również zabronione podczas badania, chyba że badacz uzna je za konieczne medycznie do leczenia zdarzeń niepożądanych;
7. Wywiad alergiczny na środki kontrastowe do MRA;
8. Planowana operacja naczyniowa w trakcie 6-miesięcznego okresu obserwacji, która może zakłócić wyniki oceny.

Inhibitory CYP1A2:

Acyklowir, amiodaron, atazanawir, kofeina, cymetydyna, cyprofloksacyna, enoksacyna, famotydyna, flutamid, fluwoksamina, lidokaina, lomefloksacyna, meksyletyna, moklobemid, norfloksacyna, ofloksacyna, perfenazyna, propafenon, ropinirol, takryna, tiklopidyna, tokainid, werapamil

Induktory CYP1A2:

Karbamazepina, ezomeprazol, gryzeofulwina, lanzoprazol, moricyzyna, omeprazol, ryfampicyna, rytonawir