ATRA a SDK002 v kombinaci s chemoterapií a inhibitorem anti-PD-1 u pacientů s pokročilým duktálním adenokarcinomem pankreatu. (ATARI-PDAC)

Kritéria pro zařazení

• Účastníci musí mít dříve neléčený neoperabilní/metastatický PDAC bez plánů na kurativní chirurgii; předchozí neoadjuvantní terapie založená na 5-FU je povolena, ale neoadjuvantní terapie založená na gemcitabinu musí být dokončena alespoň 6 měsíců před zařazením bez dokumentované progrese během léčby gemcitabinem. Neoperabilnost PDAC je stanovena na základě chirurgického posouzení, které určuje, že kurativní resekce není předvídatelná nebo vhodná.
• Účastníci musí mít dostatek archivované tkáně (z primárního nebo metastatického nádoru) a musí poskytnout informovaný souhlas pro uvolnění této tkáně. Pro potenciální účastníky, kteří nemají dostatek reziduální tkáně nebo biopsii, která byla pouze podezřelá z adenokarcinomu, je před zařazením vyžadováno schválení od sponzora.
• Účastníci musí být ve věku ≥ 18 let.
• Účastníci musí mít ECOG výkonnostní stav 0 až 2.
• Účastníci musí mít předpokládanou délku života 3 měsíce nebo delší.
• Laboratorní požadavky (musí být provedeny do 7 dnů před zařazením):
• Absolutní neutrofily: ≥ 1,5 × 10⁹/l (bez podpory granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru do 2 týdnů před první studijní léčbou)
• Hemoglobin: ≥ 90 × 10⁹/l
• Trombocyty: ≥ 100 × 10⁹/l
• Bilirubin: < 1,5 × ULN (Poznámka: Výjimky mohou být uděleny při potvrzené diagnóze Gilbertova syndromu (< 3 × ULN); ≤ 5,0 × ULN, pokud má účastník jaterní metastázy nebo částečnou biliární obstrukci po stentingu nebo drenáži a je považován za stabilní)
• AST a ALT: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, pokud má účastník jaterní metastázy nebo částečnou biliární obstrukci po stentingu nebo drenáži a je považován za stabilní
• ALP: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, pokud má účastník jaterní metastázy nebo částečnou biliární obstrukci po stentingu nebo drenáži a je považován za stabilní
• Kreatinin v séru a clearance kreatininu: ≥ 45 ml/min; (Poznámka: Clearance kreatininu musí být měřena přímo 24hodinovým odběrem moči nebo vypočtena pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice níže:

Ženy: GFR = 1,04 × [140 - věk] × hmotnost v kg / kreatinin v séru v μmol/l

Muži: GFR = 1,23 × [140 - věk] × hmotnost v kg / kreatinin v séru v μmol/l)

• Účastníci musí být schopni polykat perorální léky a nesmí mít známé gastrointestinální poruchy, které by mohly narušit absorpci (jako je malabsorpce).
• Pacienti nesmí mít předchozí systémovou terapii v první linii pro neoperabilní/metastatické onemocnění.
• Předchozí chemoterapie: předchozí chemoterapie v adjuvantním/neoadjuvantním režimu je povolena za předpokladu > 6 měsíců od poslední chemoterapie v době zařazení pro terapie založené na gemcitabinu, bez časových omezení pro terapie založené na 5-FU; pacienti se musí zotavit (na stupeň 1 nebo lepší) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií nebo systémovou terapií.
• Radiace: Předchozí externí radioterapie je povolena za předpokladu, že uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny) mezi poslední dávkou radiace a datem zařazení. Výjimky zahrnují nízkodávkovou, nemyslosupresivní radioterapii na místa mimo primární onemocnění, jako je paliativní radiace na kostní metastázy. Souběžná radioterapie není povolena.
• Chirurgie: Předchozí chirurgický zákrok je povolen za předpokladu, že uplynulo minimálně 21 dní (3 týdny) mezi jakýmkoliv větším chirurgickým zákrokem a datem zařazení a že došlo k hojení rány. Stenting, perkutánní cholecystostomie a endoskopie jsou povoleny.
• Intervenční radiologie: Předchozí radioembolizace je povolena až do 4 týdnů před zařazením. Intervenční kontrola bolesti, jako je blokáda celiakálního plexu, je povolena před léčbou.
• Souhlas účastníka musí být řádně získán v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý účastník musí podepsat formulář souhlasu před screeningem (pokud je aplikovatelný)/zařazením do studie, aby dokumentoval svou ochotu účastnit se.
• Účastníci musí být dostupní pro léčbu a sledování. Účastníci zařazení do této studie musí být léčeni a sledováni v participujícím centru. Výzkumníci se musí ujistit, že účastníci zařazení do této studie budou k dispozici pro úplnou dokumentaci léčby, nežádoucích účinků a sledování.
• Účastníci s reprodukčním potenciálem (WOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody. Žena je považována za "s reprodukčním potenciálem", pokud měla menstruaci kdykoliv během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců.
• WOCBP podstoupí těhotenský test ke stanovení způsobilosti jako součást předstudijního hodnocení; to může zahrnovat ultrazvuk k vyloučení těhotenství, pokud je podezření na falešně pozitivní výsledek. Například, když je beta-hCG zvýšené z možného nádorového zdroje. Účastníci budou považováni za způsobilé, pokud je ultrazvuk negativní na těhotenství.

Mužští účastníci by také měli během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby upustit od darování spermatu.

-Ženy musí během léčby upustit od kojení.

Kritéria pro vyloučení

• Účastníci s jakýmkoliv zdravotním stavem, který by narušil podávání perorálních látek, včetně významné resekce střeva, zánětlivého onemocnění střev nebo nekontrolovaného zvracení.
• Účastníci s anamnézou jiných malignit, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže a nízkostupňového karcinomu prostaty, kurativně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativně léčených bez známek onemocnění > 2 roky.
• Účastníci nesmí během protokolové léčby dostávat souběžnou léčbu jinou protinádorovou terapií (kromě kostně cílené terapie, agonistů/antagonistů GnRH nebo adjuvantního tamoxifenu a inhibitorů aromatázy, pokud je již užívají a jsou stabilní) nebo experimentálními látkami. Souběžné užívání hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Účastníci s anamnézou alogenní transplantace orgánů.
• Účastníci s aktivními autoimunitními nebo zánětlivými poruchami (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitidy nebo Crohnovy choroby], systémového lupus erythematodes, sarkoidózového syndromu nebo granulomatózy s polyangiitidou, Gravesovy choroby, revmatoidní artritidy, hypofyzitidy, uveitidy atd.), které vyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhradní terapie kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) není považována za formu systémové léčby.
• Následující autoimunitní stavy jsou výjimkami z tohoto kritéria: 1) účastníci s vitiligem nebo alopecií; 2) účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; 3) účastníci s jakýmkoliv chronickým kožním stavem, který nevyžaduje systémovou terapii; 4) účastníci s celiakií kontrolovanou pouze dietou; 5) účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem.
• Aktuální nebo předchozí užívání imunosupresivních léků do 14 dnů před první dávkou léku.
• Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria: 1) intranazální, inhalační nebo topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce); 2) systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřekračujících 10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalentu; 3) steroidy jako premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace před CT) nebo jednorázová perorální dávka steroidů jsou povoleny
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Účastníci, kteří dostávali růstové faktory do 28 dnů před zahájením podávání ATRA a SDK002.
• Primární profylaxe není povolena, ale sekundární profylaxe je povolena.
• Účastník má známou aktivní, nekontrolovanou HIV nebo hepatitidu B nebo C infekci.
• Účastníci s nedetekovatelnou virovou náloží jsou způsobilí.
• Účastníci se závažnými onemocněními, která by účastníkovi neumožnila být veden podle protokolu.
• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění zahrnují, ale nejsou omezena na: klinicky aktivní divertikulitidu, intraabdominální absces, GI obstrukci, abdominální karcinomatózu, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, nekontrolovanou srdeční arytmii, aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD), závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování studijních požadavků, významně zvýšily riziko vzniku nežádoucích účinků nebo ohrozily schopnost účastníka poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Účastník považovaný vyšetřovatelem za vysoce kardiovaskulárního rizika, konkrétně včetně, ale ne omezeno na, nedávné koronární stentování nebo infarkt myokardu v 6 měsících před screeningem, nebo QTc ≥ 490 ms pro muže nebo ≥ 470 ms pro ženy.
• Účastníci s preexistující senzorickou neuropatií > stupně 1.
• Účastníci s anamnézou metastáz centrálního nervového systému nebo komprese míchy, pokud nedostali léčbu, nejsou klinicky stabilní a nevyžadují kortikosteroidy.
• Účastníci se symptomatickým ascitem nebo pleurálním výpotkem. Účastníci, kteří jsou klinicky stabilní po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torakocentézy nebo paracentézy), jsou způsobilí.
• Účastníci nejsou způsobilí, pokud mají známou hypersenzitivitu na studijní lék(y) nebo jejich složky.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci, kteří dostali předchozí imunitně zprostředkovanou terapii, včetně, ale ne omezeno na, jiné anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
• Účastník užívá jakékoliv další cytotoxické protinádorové léky, jiné zakázané souběžné léky, včetně doplňků vitaminu A, isotretinoinu, a není ochoten přestat s užíváním před a během studie.
• Účastník dostal živou vakcínu do 4 týdnů před přijetím první dávky studijní léčby.
• Účastník není ochoten nebo schopen dodržovat studijní procedury, jak posoudil hlavní vyšetřovatel.
• Je těhotná, kojí nebo má reprodukční potenciál a není ochotna dodržovat antikoncepční požadavky popsané v Příloze 5.