ATRA et SDK002 en combinaison avec la chimiothérapie et un inhibiteur anti-PD-1 chez les patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique avancé. (ATARI-PDAC)

Critères d'inclusion

• Les participants doivent avoir un adénocarcinome pancréatique non résécable/métastatique non traité au préalable, sans plan de chirurgie curative ; une thérapie néoadjuvante antérieure à base de 5-FU est autorisée, mais une thérapie néoadjuvante à base de gemcitabine doit avoir été terminée au moins 6 mois avant l'inclusion sans progression documentée sous gemcitabine. La non-résécabilité du PDAC est déterminée sur la base d'une évaluation chirurgicale estimant qu'une résection curative n'est pas envisageable ou appropriée.
• Les participants doivent disposer de tissus d'archives adéquats (issus de la tumeur primitive ou métastatique) et avoir donné leur consentement éclairé pour la libération de ces tissus. Pour les participants potentiels qui n'ont pas de tissus résiduels adéquats ou une biopsie seulement suspecte d'adénocarcinome, l'approbation du promoteur avant l'inclusion est requise.
• Les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 à 2.
• Les participants doivent avoir une espérance de vie de 3 mois ou plus.
• Exigences de laboratoire (doivent être réalisées dans les 7 jours précédant l'inclusion) :
• Neutrophiles absolus : ≥ 1,5 × 10⁹/L (sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines avant le premier traitement de l'étude)
• Hémoglobine : ≥ 90 g/L
• Plaquettes : ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubine : < 1,5 × LNS (Remarque : Des exceptions peuvent être faites en cas de diagnostic confirmé de syndrome de Gilbert (< 3 × LNS) ; ≤ 5,0 × LNS si le participant a des métastases hépatiques ou une obstruction biliaire partielle après stenting ou drainage et considérée comme stable)
• AST et ALT : < 2,5 × LNS ; ≤ 5,0 × LNS si le participant a des métastases hépatiques ou une obstruction biliaire partielle après stenting ou drainage et considérée comme stable
• PAL : < 2,5 × LNS ; ≤ 5,0 × LNS si le participant a des métastases hépatiques ou une obstruction biliaire partielle après stenting ou drainage et considérée comme stable
• Créatinine sérique et clairance de la créatinine : ≥ 45 mL/min ; (Remarque : La clairance de la créatinine doit être mesurée directement par échantillonnage urinaire de 24 heures ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault ci-dessous :

Femmes : DFG = 1,04 × [140-âge] × poids en kg / créatinine sérique en µmol/L

Hommes : DFG = 1,23 × [140-âge] × poids en kg / créatinine sérique en µmol/L)

• Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale et ne pas avoir de troubles gastro-intestinaux connus pouvant interférer avec l'absorption (comme la malabsorption).
• Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement systémique antérieur en première intention pour une maladie non résécable/métastatique.
• Chimiothérapie antérieure : une chimiothérapie antérieure en contexte adjuvant/néoadjuvant est autorisée à condition qu'il y ait > 6 mois depuis la dernière chimiothérapie au moment de l'inclusion pour les thérapies à base de gemcitabine, aucune restriction de temps pour les thérapies à base de 5-FU ; les patients doivent avoir récupéré (grade 1 ou mieux) de toute toxicité réversible liée à la chimiothérapie ou thérapie systémique antérieure.
• Radiothérapie : Une radiothérapie externe antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre la dernière dose de radiothérapie et la date d'inclusion. Les exceptions incluent la radiothérapie à faible dose, non myélosuppressive, sur des sites hors de la maladie primaire, comme la radiothérapie palliative pour métastases osseuses. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée.
• Chirurgie : Une chirurgie antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 21 jours (3 semaines) se soit écoulé entre toute chirurgie majeure et la date d'inclusion, et que la cicatrisation ait eu lieu. Le stenting, la cholécystostomie percutanée et les endoscopies sont autorisés.
• Radiologie interventionnelle : Une radioembolisation antérieure est autorisée jusqu'à 4 semaines avant l'inclusion. Le contrôle de la douleur interventionnel comme le bloc du plexus cœliaque est autorisé avant le traitement.
• Le consentement du participant doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque participant doit signer un formulaire de consentement avant le dépistage (le cas échéant)/l'inclusion dans l'essai pour documenter sa volonté de participer.
• Les participants doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les participants inclus dans cet essai doivent être traités et suivis au centre participant. Les investigateurs doivent s'assurer que les participants inclus dans cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des EI et du suivi.
• Les participants en âge de procréer (FECP) doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace. Une femme est considérée comme "en âge de procréer" si elle a eu des menstruations à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents.
• Les FECP subiront un test de grossesse pour déterminer l'éligibilité dans le cadre de l'évaluation pré-étude ; cela peut inclure une échographie pour exclure une grossesse si un faux positif est suspecté. Par exemple, lorsque la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) est élevée en raison d'une source tumorale possible. Les participants seront considérés éligibles si une échographie est négative pour la grossesse.

Les participants masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

-Les femmes doivent s'abstenir d'allaiter pendant le traitement.

Critères d'exclusion

• Participants avec toute condition médicale qui compromettrait l'administration d'agents oraux, y compris une résection intestinale significative, une maladie inflammatoire de l'intestin ou des vomissements non contrôlés.
• Participants avec des antécédents d'autres malignités, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome adéquatement traité et d'un cancer de la prostate de bas grade, d'un cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, ou d'autres tumeurs solides traitées curativement sans preuve de maladie depuis > 2 ans.
• Les participants ne peuvent pas recevoir de traitement concomitant avec d'autres thérapies anticancéreuses (autres qu'une thérapie ciblant les os, un agoniste/antagoniste de la GnRH, ou du tamoxifène adjuvant et des inhibiteurs de l'aromatase s'ils sont déjà pris et stables) ou des agents expérimentaux pendant la thérapie du protocole. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des conditions non liées au cancer (p. ex., traitement hormonal substitutif) est acceptable.
• Participants avec des antécédents de transplantation d'organe allogénique.
• Participants avec des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs (y compris une maladie inflammatoire de l'intestin [p. ex., colite ou maladie de Crohn], un lupus érythémateux systémique, un syndrome de sarcoïdose, ou une granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]) ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline, ou thérapie de remplacement par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Les troubles auto-immuns suivants sont des exceptions à ce critère : 1) participants avec vitiligo ou alopécie ; 2) participants avec hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous hormonothérapie de remplacement ; 3) participants avec toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique ; 4) participants avec une maladie cœliaque contrôlée par le régime seul ; 5) participants sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur principal.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première dose du médicament.
• Les exceptions à ce critère sont : 1) stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire) ; 2) corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ; 3) stéroïdes comme prémédication pour réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication pour scanner) ou une dose orale unique de stéroïdes est autorisée
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Participants ayant reçu des facteurs de croissance dans les 28 jours précédant l'initiation de la dose d'ATRA et de SDK002.
• La prophylaxie primaire n'est pas autorisée, mais la prophylaxie secondaire est permise.
• Le participant a une infection active et non contrôlée par le VIH, ou une hépatite B ou C.
• Les participants avec une charge virale indétectable sont éligibles.
• Participants avec des maladies graves qui ne permettraient pas au participant d'être géré selon le protocole.
• Les maladies intercurrentes non contrôlées incluent, sans s'y limiter : diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal, obstruction gastro-intestinale, carcinomatose abdominale, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle (MPI) active, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient substantiellement le risque de survenue d'EI, ou compromettraient la capacité du participant à donner un consentement éclairé écrit.
• Participant jugé par l'investigateur à haut risque cardiovasculaire, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter, un stenting coronarien récent ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois avant le dépistage, ou QTc ≥ 490 ms pour les hommes ou ≥ 470 ms pour les femmes.
• Participants avec une neuropathie sensorielle préexistante > grade 1.
• Participants avec des antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression médullaire, sauf s'ils ont reçu un traitement, sont cliniquement stables et ne nécessitent pas de corticostéroïdes.
• Participants avec ascite ou épanchement pleural symptomatique. Les participants qui sont cliniquement stables après traitement pour ces conditions (y compris thoracentèse ou paracentèse thérapeutique) sont éligibles.
• Les participants ne sont pas éligibles s'ils ont une hypersensibilité connue au(x) médicament(s) de l'étude ou à leurs composants.
• Procédure chirurgicale majeure dans les 28 jours avant la première dose du traitement de l'étude.
• Participants ayant reçu une thérapie immunitaire antérieure, incluant, mais sans s'y limiter, d'autres anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-CTLA-4.
• Le participant prend des médicaments anticancéreux cytotoxiques supplémentaires, d'autres médicaments concomitants interdits, y compris des suppléments de vitamine A, de l'isotrétinoïne, et n'est pas disposé à arrêter leur utilisation avant et pendant l'essai.
• Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines avant de recevoir sa première dose du traitement de l'étude.
• Le participant n'est pas disposé ou incapable de se conformer aux procédures de l'étude, tel qu'évalué par l'investigateur principal.
• Est enceinte, allaite, ou est en âge de procréer et n'est pas disposé à se conformer aux exigences contraceptives décrites dans l'annexe 5.