ATRA og SDK002 i kombinasjon med kjemoterapi og anti-PD-1-hemmer hos pasienter med avansert pankreasduktal adenokarcinom. (ATARI-PDAC)

Inklusjonskriterier

• Deltakere må ha tidligere ubehandlet uopererbar/metastatisk PDAC, uten planer for kurativ kirurgi. Tidligere neoadjuvant terapi med 5-FU-basert terapi er tillatt, men neoadjuvant gemcitabin-basert terapi må ha blitt fullført minst 6 måneder før inkludering uten dokumentert progresjon under gemcitabin-behandling. Uopererbar PDAC fastsettes basert på kirurgisk vurdering som anser at kurativ reseksjon ikke er forutsigbar eller hensiktsmessig.
• Deltakere bør ha tilstrekkelig arkivvev (fra primær- eller metastatisk tumor) tilgjengelig og må ha gitt informert samtykke for utlevering av dette vevet. For potensielle deltakere som ikke har tilstrekkelig gjenværende vev eller en biopsi som kun var mistenkelig for adenokarsinom, kreves godkjenning fra sponsor før inkludering.
• Deltakere må være ≥ 18 år.
• Deltakere må ha ECOG ytelsesstatus på 0 til 2.
• Deltakere må ha en forventet levetid på 3 måneder eller lengre.
• Laboratoriekrav (må være utført innen 7 dager før inkludering):
• Absolutt neutrofiltall: ≥ 1,5 × 10⁹/L (uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker før første studiebehandling)
• Hemoglobin: ≥ 90 g/L
• Blodplater: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubin: < 1,5 × ØV (Merk: Unntak kan gjøres ved bekreftet diagnose av Gilberts (< 3 × ØV); ≤ 5,0 × ØV hvis deltaker har levermetastaser eller partiell gallestase etter stent eller drenasje og anses som stabil)
• AST og ALT: < 2,5 × ØV; ≤ 5,0 × ØV hvis deltaker har levermetastaser eller partiell gallestase etter stent eller drenasje og anses som stabil
• ALP: < 2,5 × ØV; ≤ 5,0 × ØV hvis deltaker har levermetastaser eller partiell gallestase etter stent eller drenasje og anses som stabil
• Serumkreatinin og kreatininklarering: ≥ 45 mL/min; (Merk: Kreatininklarering skal måles direkte ved 24-timers urinprøve eller beregnes ved Cockcroft og Gault-ligningen nedenfor:

Kvinner: GFR = 1,04 × [140-alder] × vekt i kg / serumkreatinin i µmol/L

Menn: GFR = 1,23 × [140-alder] × vekt i kg / serumkreatinin i µmol/L)

• Deltakere må kunne svelge orale medisiner og ha ingen kjente gastrointestinale forstyrrelser som kan forstyrre absorpsjon (som malabsorpsjon).
• Pasienter må ikke ha fått tidligere systemisk terapi i første linje for uopererbar/metastatisk sykdom.
• Tidligere kjemoterapi: tidligere kjemoterapi i adjuvent/neoadjuvant setting er tillatt forutsatt > 6 måneder fra siste kjemoterapi ved inkluderingstidspunktet for gemcitabin-baserte terapier, ingen tidsbegrensninger for 5-FU-baserte terapier; pasienter må ha kommet seg (til grad 1 eller bedre) fra all reversibel toksisitet relatert til tidligere kjemoterapi eller systemisk terapi.
• Stråling: Tidligere ekstern strålebehandling er tillatt forutsatt at minimum 28 dager (4 uker) har gått mellom siste stråledose og inkluderingsdato. Unntak inkluderer lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling til områder utenfor primær sykdom som palliativ stråling til beinmetastaser. Samtidig strålebehandling er ikke tillatt.
• Kirurgi: Tidligere kirurgi er tillatt forutsatt at minimum 21 dager (3 uker) har gått mellom større kirurgi og inkluderingsdato, og at sårheling har funnet sted. Stenting, perkutan kolecystostomi og endoskopier er tillatt.
• Intervensjonsradiologi: Tidligere radioembolisering er tillatt opptil 4 uker før inkludering. Intervensjonell smertekontroll som celiacusblokkade er tillatt før behandling.
• Deltakersamtykke må være korrekt innhentet i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver deltaker må signere et samtykkeskjema før screening (hvis aktuelt)/inkludering i studien for å dokumentere deres vilje til å delta.
• Deltakere må være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Deltakere inkludert i denne studien må behandles og følges opp ved deltakende senter. Forskere må forsikre seg om at deltakere inkludert i denne studien vil være tilgjengelige for fullstendig dokumentasjon av behandling, bivirkninger og oppfølging.
• Deltakere med barnepotensial (WOCBP) må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode. En kvinne anses å ha "barnepotensial" hvis hun har hatt menstruasjon når som helst i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene.
• WOCBP vil få en graviditetstest for å fastslå egnethet som del av førstudie-evalueringen; dette kan inkludere ultralyd for å utelukke graviditet hvis falsk positiv mistenkes. For eksempel når beta-human chorionic gonadotropin (hCG) er forhøyet fra en mulig tumorkilde. Deltakere vil bli ansett som egnet hvis en ultralyd er negativ for graviditet.

Mannlige deltakere bør også avstå fra å donere sperm under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

-Kvinner må avstå fra amming mens de er under behandling.

Eksklusjonskriterier

• Deltakere med enhver medisinsk tilstand som vil hindre administrering av orale midler inkludert betydelig tarmreseksjon, inflammatorisk tarmsykdom eller ukontrollert oppkast.
• Deltakere med historikk av andre maligniteter, unntatt adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft og lavgradig prostatakreft, kurativt behandlet in-situ-kreft i livmorhalsen, eller andre solide tumorer kurativt behandlet uten tegn på sykdom i > 2 år.
• Deltakere kan ikke motta samtidig behandling med annen kreftterapi (annet enn beinrettet terapi, GnRH-agonist/antagonist, eller adjuvent tamoksifen og aromatasehemmere hvis allerede tatt og stabile) eller undersøkelsesmidler mens de er på protokollbehandling. Samtidig bruk av hormonell terapi for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonerstattende terapi) er akseptabelt.
• Deltakere med historikk av allogen organtransplantasjon.
• Deltakere med aktiv autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose-syndrom, eller granulomatose med polyangiitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]) som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Følgende autoimmune tilstander er unntak fra dette kriteriet: 1) deltakere med vitiligo eller alopeci; 2) deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstattelse; 3) deltakere med enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi; 4) deltakere med cøliaki kontrollert av kost alene; 5) deltakere uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med hovedforsker.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressive legemidler innen 14 dager før første legemiddeldose.
• Følgende er unntak fra dette kriteriet: 1) intranasale, inhalerte eller topiske steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon); 2) systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ikke overstige 10 mg/dag prednison eller ekvivalent; 3) steroider som premedikasjon for hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedikasjon) eller steroider som enkel oral dose er tillatt
• Historie med aktiv primær immunsvikt.
• Deltakere som har mottatt vekstfaktorer innen 28 dager før start av dosering av ATRA og SDK002.
• Primær profylakse er ikke tillatt, men sekundær profylakse er tillatt.
• Deltaker har kjent aktiv, ukontrollert HIV, eller hepatitt B eller C-infeksjon.
• Deltakere med umålelig virusmengde er egnet.
• Deltakere med alvorlige sykdommer som ikke vil tillate deltakeren å håndteres i henhold til protokollen.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkluderer, men er ikke begrenset til: klinisk aktiv divertikulitt, intraabdominalt absess, GI-obstruksjon, abdominal karcinomatose, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse, aktiv interstitiell lungesykdom (ILD), alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for bivirkninger betydelig, eller kompromittere deltakers evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Deltaker ansett av forskeren å ha høy kardiovaskulær risiko, spesifikt inkludert, men ikke begrenset til, nylig koronar stent eller hjerteinfarkt i løpet av de 6 månedene før screening, eller QTc ≥ 490 ms for menn eller ≥ 470 ms for kvinner.
• Deltakere med preeksisterende sensorisk nevropati > grad 1.
• Deltakere med historikk av sentralnervesystem-metastaser eller ryggmargskompresjon med mindre de har mottatt behandling, er klinisk stabile og ikke krever kortikosteroider.
• Deltakere med symptomatisk ascites eller pleuraeffusjon. Deltakere som er klinisk stabile etter behandling for disse tilstandene (inkludert terapeutisk thoracentes eller paracentes) er egnet.
• Deltakere er ikke egnet hvis de har kjent hypersensitivitet mot studielegemiddelet(e) eller deres komponenter.
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før første dose av studiebehandling.
• Deltakere som har mottatt tidligere immunmediert terapi, inkludert, men ikke begrenset til, annen anti-PD-1, anti PD-L1, eller anti CTLA-4.
• Deltaker tar ytterligere cytotoksiske kreftmedisiner, annen forbudt samtidig medikasjon, inkludert vitamin A-tilskudd, isotretinoin, og er uvillig til å stoppe bruk før og under studien.
• Deltaker har mottatt en levende vaksine innen 4 uker før de mottar sin første dose av studiebehandling.
• Deltaker er uvillig eller ute av stand til å følge studiefremgangsmåten, som vurdert av hovedforskeren.
• Er gravid, ammer, eller har reproduktiv potensial og er uvillig til å følge prevensjonskrav som beskrevet i Vedlegg 5.