ATRA y SDK002 en combinación con quimioterapia y anti-PD-1 en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático avanzado. (ATARI-PDAC)

Criterios de inclusión

• Los participantes deben tener PDAC irresecable/metastásico no tratado previamente, sin planes de cirugía curativa; se permite la terapia neoadyuvante previa basada en 5-FU, pero la terapia neoadyuvante basada en gemcitabina debe haberse completado al menos 6 meses antes de la inscripción sin progresión documentada durante el tratamiento con gemcitabina. La PDAC irresecable se determina en función de la evaluación quirúrgica que considere que la resección curativa no es previsible o apropiada.
• Los participantes deben tener tejido archivado adecuado (del tumor primario o metastásico) disponible y deben haber proporcionado el consentimiento informado para la liberación de este tejido. Para los participantes potenciales que no tengan tejido residual adecuado o una biopsia que solo fuera sospechosa de adenocarcinoma, se requiere la aprobación del patrocinador antes de la inscripción.
• Los participantes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los participantes deben tener un estado funcional ECOG de 0 a 2.
• Los participantes deben tener una esperanza de vida de 3 meses o más.
• Requisitos de laboratorio (deben realizarse dentro de los 7 días previos a la inscripción):
• Neutrófilos absolutos: ≥ 1,5 × 10⁹/L (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas previas al primer tratamiento del estudio)
• Hemoglobina: ≥ 90 × 10⁹/L
• Plaquetas: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirrubina: < 1,5 × LSN (Nota: Se pueden hacer excepciones si hay diagnóstico confirmado de síndrome de Gilbert (< 3 × LSN); ≤ 5,0 × LSN si el participante tiene metástasis hepáticas u obstrucción biliar parcial posterior a la colocación de un stent o drenaje y se considera estable)
• AST y ALT: < 2,5 × LSN; ≤ 5,0 × LSN si el participante tiene metástasis hepáticas u obstrucción biliar parcial posterior a la colocación de un stent o drenaje y se considera estable
• FAL: < 2,5 × LSN; ≤ 5,0 × LSN si el participante tiene metástasis hepáticas u obstrucción biliar parcial posterior a la colocación de un stent o drenaje y se considera estable
• Creatinina sérica y aclaramiento de creatinina: ≥ 45 mL/min; (Nota: El aclaramiento de creatinina debe medirse directamente mediante muestreo de orina de 24 horas o calcularse mediante la ecuación de Cockcroft y Gault a continuación:

Mujeres: TFG = 1,04 × [140-edad] × peso en kg / creatinina sérica en µmol/L

Hombres: TFG = 1,23 × [140-edad] × peso en kg / creatinina sérica en µmol/L)

• Los participantes deben poder tragar medicamentos orales y no tener trastornos gastrointestinales conocidos que puedan interferir con la absorción (como malabsorción).
• Los pacientes no deben haber recibido terapia sistémica previa en el entorno de primera línea para la enfermedad irresecable/metastásica.
• Quimioterapia previa: se permite quimioterapia previa en el entorno adyuvante/neoadyuvante siempre que haya transcurrido > 6 meses desde la última quimioterapia en el momento de la inscripción para terapias basadas en gemcitabina; no hay restricciones de tiempo para terapias basadas en 5-FU; los pacientes deben haberse recuperado (a grado 1 o mejor) de toda toxicidad reversible relacionada con quimioterapia o terapia sistémica previa.
• Radioterapia: Se permite radioterapia externa previa siempre que haya transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de inscripción. Las excepciones incluyen radioterapia de baja dosis, no mielosupresora, en sitios fuera de la enfermedad primaria, como radiación paliativa para metástasis óseas. No se permite radioterapia concurrente.
• Cirugía: Se permite cirugía previa siempre que haya transcurrido un mínimo de 21 días (3 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de inscripción, y que haya ocurrido cicatrización de la herida. Se permiten la colocación de stents, colecistostomía percutánea y endoscopias.
• Radiología intervencionista: Se permite radioembolización previa hasta 4 semanas antes de la inscripción. Se permite el control del dolor intervencionista, como bloqueo del eje celíaco, antes del tratamiento.
• El consentimiento del participante debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos locales y regulatorios aplicables. Cada participante debe firmar un formulario de consentimiento antes del cribado (si corresponde)/inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Los participantes deben ser accesibles para el tratamiento y seguimiento. Los participantes inscritos en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Los investigadores deben asegurarse de que los participantes inscritos en este ensayo estén disponibles para la documentación completa del tratamiento, los EA y el seguimiento.
• Los participantes con potencial de gestación (MCPG) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo. Se considera que una mujer tiene "potencial de gestación" si ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores.
• Las MCPG tendrán una prueba de embarazo para determinar la elegibilidad como parte de la evaluación previa al estudio; esto puede incluir una ecografía para descartar embarazo si se sospecha un falso positivo. Por ejemplo, cuando la gonadotropina coriónica humana beta (hCG) está elevada por una posible fuente tumoral. Los participantes se considerarán elegibles si una ecografía es negativa para embarazo.

Los participantes masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

-Las mujeres deben abstenerse de amamantar durante el tratamiento.

Criterios de exclusión

• Participantes con cualquier condición médica que dificulte la administración de agentes orales, incluyendo resección intestinal significativa, enfermedad inflamatoria intestinal o vómitos incontrolados.
• Participantes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado y cáncer de próstata de bajo grado, cáncer in situ del cuello uterino tratado curativamente, u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante > 2 años.
• Los participantes no pueden recibir tratamiento concurrente con otra terapia contra el cáncer (distinta de la terapia dirigida al hueso, agonista/antagonista de GnRH, o tamoxifeno adyuvante e inhibidores de aromatasa si ya los toman y están estables) o agentes en investigación mientras reciben la terapia del protocolo. El uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Participantes con antecedentes de trasplante de órgano alogénico.
• Participantes con trastornos autoinmunes o inflamatorios activos (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis, o granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]) que hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina, o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Las siguientes condiciones autoinmunes son excepciones a este criterio: 1) participantes con vitíligo o alopecia; 2) participantes con hipotiroidismo (p. ej., tras síndrome de Hashimoto) estables con terapia de reemplazo hormonal; 3) participantes con cualquier condición cutánea crónica que no requiera terapia sistémica; 4) participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta; 5) participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse, pero solo después de consultar con el investigador principal.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días antes de la primera dosis del fármaco.
• Las siguientes son excepciones a este criterio: 1) esteroides intranasales, inhalados o tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); 2) corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan 10 mg/día de prednisona o su equivalente; 3) se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para TC) o esteroides en dosis oral única
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Participantes que hayan recibido factores de crecimiento dentro de los 28 días previos al inicio de la dosificación de ATRA y SDK002.
• No se permite la profilaxis primaria, pero se permite la profilaxis secundaria.
• El participante tiene infección conocida activa y no controlada por VIH, o hepatitis B o C.
• Los participantes con carga viral indetectable son elegibles.
• Participantes con enfermedades graves que no permitirían que el participante sea manejado según el protocolo.
• Enfermedad intercurrente no controlada incluye, entre otras: diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal, carcinomatosis abdominal, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) activa, condiciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentaran sustancialmente el riesgo de sufrir EA, o comprometieran la capacidad del participante para dar el consentimiento informado por escrito.
• Participante considerado por el investigador en alto riesgo cardiovascular, específicamente incluyendo, pero no limitado a, colocación reciente de stent coronario o infarto de miocardio en los 6 meses previos al cribado, o QTc ≥ 490 ms para hombres o ≥ 470 ms para mujeres.
• Participantes con neuropatía sensorial preexistente > grado 1.
• Participantes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central o compresión de la médula espinal a menos que hayan recibido tratamiento, estén clínicamente estables y no requieran corticosteroides.
• Participantes con ascitis sintomática o derrame pleural. Los participantes que estén clínicamente estables tras el tratamiento para estas condiciones (incluyendo toracocentesis o paracentesis terapéutica) son elegibles.
• Los participantes no son elegibles si tienen una hipersensibilidad conocida al(os) fármaco(s) del estudio o sus componentes.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes que hayan recibido terapia mediada por inmunidad previa, incluyendo, entre otras, otros anti-PD-1, anti PD-L1, o anti CTLA-4.
• El participante está tomando cualquier medicación citotóxica adicional contra el cáncer, otra medicación concurrente prohibida, incluyendo suplementos de vitamina A, isotretinoína, y no está dispuesto a suspender su uso antes y durante el ensayo.
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de recibir su primera dosis del tratamiento del estudio.
• El participante no está dispuesto o no puede cumplir con los procedimientos del estudio, según lo evaluado por el Investigador Principal.
• Está embarazada, amamantando, o tiene potencial reproductivo y no está dispuesta a cumplir con los requisitos anticonceptivos descritos en el Apéndice 5.