ATRA i SDK002 w skojarzeniu z chemioterapią i inhibitorem PD-1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem przewodowym trzustki. (ATARI-PDAC)

Kryteria włączenia

• Uczestnicy muszą mieć wcześniej nieleczonego nieresekcyjnego/przerzutowego PDAC, bez planów leczenia chirurgicznego z intencją radykalną; dopuszczalna jest wcześniejsza terapia neoadjuwantowa oparta na 5-FU, ale terapia neoadjuwantowa oparta na gemcytabinie musiała zostać zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rekrutacją, bez udokumentowanej progresji podczas leczenia gemcytabiną.
  Nieresekcyjność PDAC określa się na podstawie oceny chirurgicznej, uznającej, że radykalna resekcja nie jest przewidywalna ani odpowiednia.
• Uczestnicy powinni mieć dostępną odpowiednią tkankę archiwalną (z guza pierwotnego lub przerzutowego) i musieli wyrazić świadomą zgodę na jej udostępnienie.
  W przypadku potencjalnych uczestników, którzy nie mają odpowiedniej pozostałej tkanki lub biopsji jedynie podejrzanej o gruczolakoraka, wymagana jest zgoda sponsora przed rekrutacją.
• Uczestnicy muszą mieć ≥ 18 lat.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG od 0 do 2.
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia wynoszącą 3 miesiące lub dłużej.
• Wymagania laboratoryjne (badania muszą być wykonane w ciągu 7 dni przed rekrutacją):
• Neutrofile bezwzględne: ≥ 1,5 × 10⁹/L (bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem w badaniu)
• Hemoglobina: ≥ 90 g/L
• Płytki krwi: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubina: < 1,5 × GGN (Uwaga: Możliwe wyjątki w przypadku potwierdzonej diagnozy zespołu Gilberta (< 3 × GGN); ≤ 5,0 × GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby lub częściową niedrożność dróg żółciowych po stentowaniu lub drenażu i stan jest uznany za stabilny)
• AspAT i AlAT: < 2,5 × GGN; ≤ 5,0 × GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby lub częściową niedrożność dróg żółciowych po stentowaniu lub drenażu i stan jest uznany za stabilny
• Fosfataza alkaliczna: < 2,5 × GGN; ≤ 5,0 × GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby lub częściową niedrożność dróg żółciowych po stentowaniu lub drenażu i stan jest uznany za stabilny
• Stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny: ≥ 45 ml/min; (Uwaga: Klirens kreatyniny należy zmierzyć bezpośrednio przez 24-godzinne pobieranie moczu lub obliczyć za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta poniżej:

Kobiety: GFR = 1,04 × [140 - wiek] × masa ciała w kg / stężenie kreatyniny w surowicy w μmol/L

Mężczyźni: GFR = 1,23 × [140 - wiek] × masa ciała w kg / stężenie kreatyniny w surowicy w μmol/L)

• Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne i nie mogą mieć znanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie (takich jak zespół złego wchłaniania).
• Pacjenci nie mogli otrzymywać wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii w pierwszej linii leczenia nieresekcyjnej/ przerzutowej choroby.
• Wcześniejsza chemioterapia: dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia w ustawieniu adjuwantowym/neoadjuwantowym, pod warunkiem że od ostatniej chemioterapii w momencie rekrutacji minęło > 6 miesięcy dla terapii opartych na gemcytabinie, bez ograniczeń czasowych dla terapii opartych na 5-FU; pacjenci musieli wyzdrowieć (do stopnia 1 lub lepiej) z wszystkich odwracalnych toksyczności związanych z wcześniejszą chemioterapią lub terapią ogólnoustrojową.
• Radioterapia: Dopuszczalna jest wcześniejsza radioterapia zewnętrzna, pod warunkiem że minęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) między ostatnią dawką napromieniania a datą rekrutacji.
  Wyjątki obejmują niskodawkową, niemielosupresyjną radioterapię na obszary poza chorobą pierwotną, taką jak paliatywna radioterapia przerzutów do kości.
  Jednoczesna radioterapia nie jest dozwolona.
• Operacja: Dopuszczalna jest wcześniejsza operacja, pod warunkiem że minęło co najmniej 21 dni (3 tygodnie) między jakąkolwiek poważną operacją a datą rekrutacji oraz że nastąpiło gojenie się rany.
  Dopuszczalne są stentowanie, przezskórna cholecystostomia i endoskopie.
• Radiologia interwencyjna: Dopuszczalna jest wcześniejsza radioembolizacja do 4 tygodni przed rekrutacją.
  Interwencyjna kontrola bólu, taka jak blok pnia trzewnego, jest dozwolona przed leczeniem.
• Zgoda uczestnika musi być odpowiednio uzyskana zgodnie z obowiązującymi lokalnymi i regulacyjnymi wymaganiami.
  Każdy uczestnik musi podpisać formularz zgody przed badaniem przesiewowym (jeśli dotyczy)/rekrutacją do badania, aby udokumentować swoją gotowość do uczestnictwa.
• Uczestnicy muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.
  Uczestnicy zrekrutowani do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku.
  Badacze muszą zapewnić, że uczestnicy zrekrutowani do tego badania będą dostępni do pełnej dokumentacji leczenia, DNP i obserwacji.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
  Kobieta jest uważana za „w wieku rozrodczym”, jeśli miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy.
• Uczestniczki WOCBP będą miały wykonany test ciążowy w celu określenia kwalifikowalności jako część oceny przed badaniem; może to obejmować badanie ultrasonograficzne w celu wykluczenia ciąży, jeśli podejrzewa się wynik fałszywie dodatni.
  Na przykład, gdy beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) jest podwyższona z powodu możliwego źródła nowotworowego.
  Uczestniczki będą uznane za kwalifikujące się, jeśli badanie ultrasonograficzne wykluczy ciążę.

Uczestnicy płci męskiej powinni również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badanego.

-Kobiety muszą powstrzymać się od karmienia piersią podczas leczenia.

Kryteria wykluczenia

• Uczestnicy z jakimkolwiek stanem medycznym, który utrudniałby podawanie leków doustnych, w tym znaczną resekcją jelita, chorobą zapalną jelit lub niekontrolowanymi wymiotami.
• Uczestnicy z historią innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak i raka prostaty niskiego stopnia, radykalnie leczonego raka in situ szyjki macicy lub innych guzów litych radykalnie leczonych bez oznak choroby przez > 2 lata.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać jednoczesnego leczenia inną terapią przeciwnowotworową (inną niż terapia ukierunkowana na kości, agonistą/antagonistą GnRH lub adjuwantowym tamoksyfenem i inhibitorami aromatazy, jeśli już je przyjmują i są stabilni) lub środkami badawczymi podczas terapii zgodnie z protokołem.
  Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
• Uczestnicy z historią allogenicznego przeszczepu narządu.
• Uczestnicy z aktywnymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi (w tym chorobami zapalnymi jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczniem rumieniowatym układowym, zespołem sarkoidozy lub ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń, chorobą Gravesa-Basedowa, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem przysadki, zapaleniem błony naczyniowej oka itp.]), które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).
  Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Następujące zaburzenia autoimmunologiczne są wyjątkami od tego kryterium: 1) uczestnicy z bielactwem lub łysieniem; 2) uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni na terapii zastępczej hormonami; 3) uczestnicy z jakimkolwiek przewlekłym schorzeniem skóry, które nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego; 4) uczestnicy z celiakią kontrolowaną samą dietą; 5) uczestnicy bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku.
• Następujące są wyjątkami od tego kryterium: 1) steroidy donosowe, wziewne lub miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. dostawowe); 2) ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika; 3) steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja przed tomografią komputerową) lub steroidy w pojedynczej dawce doustnej są dopuszczalne
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali czynniki wzrostu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania ATRA i SDK002.
• Profilaktyka pierwotna nie jest dozwolona, ale profilaktyka wtórna jest dopuszczalna.
• Uczestnik ma znaną aktywną, niekontrolowaną infekcję HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Uczestnicy z niewykrywalnym mianem wirusa są kwalifikujący się.
• Uczestnicy z poważnymi chorobami, które nie pozwalałyby na postępowanie z uczestnikiem zgodnie z protokołem.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca obejmuje, ale nie ogranicza się do: klinicznie aktywnego zapalenia uchyłków, ropnia wewnątrzbrzusznego, niedrożności przewodu pokarmowego, rozsianego raka jamy brzusznej, trwającej lub aktywnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niestabilnej dławicy piersiowej, niekontrolowanej arytmii serca, aktywnej śródmiąższowej choroby płuc (ILD), poważnych przewlekłych schorzeń żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką lub choroby psychicznej/sytuacji społecznej, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia DNP lub naruszałyby zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Uczestnik uznany przez badacza za wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe, w szczególności obejmujące, ale nie ograniczone do, niedawnego stentowania wieńcowego lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub QTc ≥ 490 ms dla mężczyzn lub ≥ 470 ms dla kobiet.
• Uczestnicy z wcześniej istniejącą neuropatią czuciową > stopnia 1.
• Uczestnicy z historią przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub ucisku rdzenia kręgowego, chyba że otrzymali leczenie, są klinicznie stabilni i nie wymagają kortykosteroidów.
• Uczestnicy z objawowym wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym.
  Uczestnicy, którzy są klinicznie stabilni po leczeniu tych stanów (w tym terapeutycznej toracentezie lub paracentezie), są kwalifikujący się.
• Uczestnicy nie są kwalifikujący się, jeśli mają znaną nadwrażliwość na badany lek (leki) lub ich składniki.
• Poważna procedura chirurgiczna w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię immunologiczną, w tym, ale nie ograniczającą się do, innych terapii anty-PD-1, anty PD-L1 lub anty CTLA-4.
• Uczestnik przyjmuje jakiekolwiek dodatkowe cytotoksyczne leki przeciwnowotworowe, inne zabronione leki współbieżne, w tym suplementy witaminy A, izotretynoinę, i nie jest skłonny zaprzestać ich stosowania przed i podczas badania.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia badanego.
• Uczestnik nie jest chętny lub nie jest w stanie przestrzegać procedur badania, zgodnie z oceną głównego badacza.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub jest w wieku rozrodczym i nie chce przestrzegać wymagań antykoncepcyjnych opisanych w Załączniku 5.