ATRA en SDK002 in combinatie met chemotherapie en een anti-PD-1-remmer bij patiënten met gevorderde ductale pancreascarcinoom. (ATARI-PDAC)

Inclusiecriteria

• Deelnemers moeten eerder onbehandelde, niet-resectabele/metastatische PDAC hebben, zonder plannen voor een curatieve operatie. Eerdere neoadjuvante therapie op basis van 5-FU is toegestaan, maar neoadjuvante therapie op basis van gemcitabine moet minimaal 6 maanden voor inschrijving zijn afgerond zonder gedocumenteerde progressie tijdens gemcitabine.
  Niet-resectabele PDAC wordt bepaald op basis van een chirurgische beoordeling die concludeert dat curatieve resectie niet voorzienbaar of geschikt is.
• Deelnemers moeten over voldoende archiefweefsel (van primaire of metastatische tumor) beschikken en moeten toestemming hebben gegeven voor het vrijgeven van dit weefsel.
  Voor potentiële deelnemers die niet over voldoende restweefsel beschikken of een biopsie hebben die alleen verdacht was voor adenocarcinoom, is voorafgaande goedkeuring van de sponsor vereist voordat ze worden ingeschreven.
• Deelnemers moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• Deelnemers moeten een ECOG-performance status van 0 tot 2 hebben.
• Deelnemers moeten een levensverwachting van 3 maanden of langer hebben.
• Laboratoriumvereisten (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voor inschrijving):
• Absolute neutrofielen: ≥ 1,5 × 10⁹/L (zonder ondersteuning met granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voor de eerste studiemedicatie)
• Hemoglobine: ≥ 90 × 10⁹/L
• Bloedplaatjes: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubine: < 1,5 × BGN (Opmerking: Uitzonderingen kunnen worden gemaakt bij bevestigde diagnose van syndroom van Gilbert (< 3 × BGN); ≤ 5,0 × BGN als deelnemer levermetastasen heeft of gedeeltelijke galwegobstructie na stenting of drainage en als stabiel wordt beschouwd)
• AST en ALT: < 2,5 × BGN; ≤ 5,0 × BGN als deelnemer levermetastasen heeft of gedeeltelijke galwegobstructie na stenting of drainage en als stabiel wordt beschouwd
• ALP: < 2,5 × BGN; ≤ 5,0 × BGN als deelnemer levermetastasen heeft of gedeeltelijke galwegobstructie na stenting of drainage en als stabiel wordt beschouwd
• Serumcreatinine en creatinineklaring: ≥ 45 mL/min; (Opmerking: Creatinineklaring moet direct worden gemeten via 24-uurs urineverzameling of worden berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking hieronder:

Vrouwen: GFR = 1,04 × [140-leeftijd] × gewicht in kg / serumcreatinine in µmol/L

Mannen: GFR = 1,23 × [140-leeftijd] × gewicht in kg / serumcreatinine in µmol/L)

• Deelnemers moeten orale medicatie kunnen slikken en geen bekende gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie kunnen belemmeren (zoals malabsorptie).
• Patiënten mogen geen eerdere systemische therapie hebben ontvangen in de eerstelijnsbehandeling voor niet-resectabele/metastatische ziekte.
• Eerdere chemotherapie: eerdere chemotherapie in de adjuvante/neoadjuvante setting is toegestaan mits > 6 maanden sinds de laatste chemotherapie op het moment van inschrijving voor therapieën op basis van gemcitabine, geen tijdsbeperkingen voor therapieën op basis van 5-FU; patiënten moeten zijn hersteld (naar graad 1 of beter) van alle omkeerbare toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie of systemische therapie.
• Bestraling: Eerdere externe bestraling is toegestaan mits minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen de laatste dosis bestraling en de inschrijvingsdatum.
  Uitzonderingen zijn onder andere lage dosis, niet-myelosuppressieve radiotherapie buiten het primaire ziektegebied, zoals palliatieve bestraling van botmetastasen.
  Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan.
• Chirurgie: Eerdere chirurgie is toegestaan mits minimaal 21 dagen (3 weken) zijn verstreken tussen een grote operatie en de inschrijvingsdatum, en wondgenezing heeft plaatsgevonden.
  Stenting, percutane cholecystostomie en endoscopieën zijn toegestaan.
• Interventieradologie: Eerdere radio-embolisatie is toegestaan tot 4 weken voor inschrijving.
  Interventieve pijnbestrijding zoals coeliacusplexusblokkade is toegestaan voorafgaand aan de behandeling.
• Toestemming van de deelnemer moet op gepaste wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten.
  Elke deelnemer moet voorafgaand aan screening (indien van toepassing)/inschrijving in de studie een toestemmingsformulier ondertekenen om hun bereidheid tot deelname vast te leggen.
• Deelnemers moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up.
  Deelnemers die aan deze studie deelnemen, moeten worden behandeld en gevolgd in het deelnemende centrum.
  Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat de deelnemers in deze studie beschikbaar zijn voor volledige documentatie van de behandeling, bijwerkingen en follow-up.
• Deelnemers met kinderwens (WOCBP) moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode.
  Een vrouw wordt beschouwd als 'met kinderwens' als ze in de afgelopen 12 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad.
• WOCBP zullen een zwangerschapstest ondergaan om de geschiktheid te bepalen als onderdeel van de pre-studie-evaluatie; dit kan een echo omvatten om zwangerschap uit te sluiten als een vals-positief wordt vermoed.
  Bijvoorbeeld wanneer beta-humaan choriongonadotrofine (hCG) verhoogd is door een mogelijke tumorbron.
  Deelnemers worden als geschikt beschouwd als een echo negatief is voor zwangerschap.

Mannelijke deelnemers moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.

-Vrouwen moeten afzien van borstvoeding tijdens de behandeling.

Exclusiecriteria

• Deelnemers met een medische aandoening die de toediening van orale middelen zou belemmeren, waaronder significante darmresectie, inflammatoire darmziekte of ongecontroleerd braken.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve adequaat behandeld niet-melanoom huidkanker en laaggradig prostaatkanker, curatief behandeld in-situ baarmoederhalskanker, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte voor > 2 jaar.
• Deelnemers mogen geen gelijktijdige behandeling met andere antikankertherapie (anders dan botgerichte therapie, GnRH-agonist/antagonist, of adjuvante tamoxifen en aromataseremmers als deze al worden gebruikt en stabiel zijn) of onderzoeksmiddelen ontvangen tijdens de protocoltherapie.
  Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kanker gerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangende therapie) is acceptabel.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Deelnemers met actieve auto-immuun- of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus, sarcoïdose-syndroom, of granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, etc.]) die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling hebben vereist (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
  Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdenvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• De volgende auto-immuunziekten zijn uitzonderingen op dit criterium: 1) deelnemers met vitiligo of alopecia; 2) deelnemers met hypothyreoïdie (bijv. na syndroom van Hashimoto) stabiel op hormoonvervanging; 3) deelnemers met een chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist; 4) deelnemers met coeliakie die alleen door dieet wordt gecontroleerd; 5) deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voor de eerste medicatiedosis.
• De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: 1) intranasale, geïnhaleerde of topische steroïden of lokale steroïdeninjecties (bijv. intra-articulaire injectie); 2) systemische corticosteroïden in fysiologische doses niet hoger dan 10 mg/dag prednison of equivalent; 3) steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) of steroïden als een enkele orale dosis zijn toegestaan
• Voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Deelnemers die groeifactoren hebben ontvangen binnen 28 dagen voor aanvang van dosering van ATRA en SDK002.
• Primaire profylaxe is niet toegestaan, maar secundaire profylaxe is toegestaan.
• Deelnemer heeft bekende actieve, ongecontroleerde HIV, of hepatitis B of C infectie.
• Deelnemers met ondetecteerbare virale lading komen in aanmerking.
• Deelnemers met ernstige ziekten die het niet toestaan dat de deelnemer volgens het protocol wordt behandeld.
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte omvat maar is niet beperkt tot: klinisch actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces, GI-obstructie, abdominale carcinomatose, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde cardiale aritmie, actieve interstitiële longziekte (ILD), ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen, of het vermogen van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Deelnemer wordt door de onderzoeker geacht een hoog cardiovasculair risico te hebben, specifiek inclusief, maar niet beperkt tot, recente coronaire stenting of myocardinfarct in de 6 maanden voor screening, of QTc ≥ 490 ms voor mannen of ≥ 470 ms voor vrouwen.
• Deelnemers met pre-existente sensorische neuropathie > graad 1.
• Deelnemers met voorgeschiedenis van centrale zenuwstelselmetastasen of spinale compressie tenzij ze behandeling hebben gehad, klinisch stabiel zijn en geen corticosteroïden nodig hebben.
• Deelnemers met symptomatische ascites of pleuravocht.
  Deelnemers die klinisch stabiel zijn na behandeling voor deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoracocentese of paracentese) komen in aanmerking.
• Deelnemers komen niet in aanmerking als ze een bekende overgevoeligheid hebben voor het studiegeneesmiddel(en) of hun componenten.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voor de eerste dosis studiemedicatie.
• Deelnemers die eerdere immuungemedieerde therapie hebben ontvangen, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-PD-1, anti PD-L1, of anti CTLA-4.
• Deelnemer gebruikt extra cytotoxische antikankermedicatie, andere verboden gelijktijdige medicatie, waaronder vitamine A-supplementen, isotretinoïne, en is niet bereid om het gebruik voor en tijdens de studie te stoppen.
• Deelnemer heeft een levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voor het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie.
• Deelnemer is niet bereid of niet in staat om zich aan de studieprocedures te houden, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.
• Is zwanger, geeft borstvoeding, of heeft kinderwens en is niet bereid om te voldoen aan anticonceptievereisten zoals beschreven in Bijlage 5.