ATRA e SDK002 in combinazione con chemioterapia e inibitore anti-PD-1 in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico avanzato. (ATARI-PDAC)

Criteri di inclusione

• I partecipanti devono avere un PDAC non resecabile/metastatico non precedentemente trattato, senza piani per un intervento chirurgico curativo; è consentita una precedente terapia neoadiuvante a base di 5-FU, ma la terapia neoadiuvante a base di gemcitabina deve essere stata completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento senza progressione documentata durante il trattamento con gemcitabina. La non resecabilità del PDAC è determinata sulla base di una valutazione chirurgica che ritiene che una resezione curativa non sia prevedibile o appropriata.
• I partecipanti devono avere tessuto archivistico adeguato (dal tumore primario o metastatico) disponibile e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio di tale tessuto. Per i potenziali partecipanti che non hanno tessuto residuo adeguato o una biopsia che era solo sospetta per adenocarcinoma, è richiesta l'approvazione dello sponsor prima dell'arruolamento.
• I partecipanti devono avere ≥ 18 anni di età.
• I partecipanti devono avere uno stato di performance ECOG da 0 a 2.
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o più.
• Requisiti di laboratorio (devono essere eseguiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento):
• Neutrofili assoluti: ≥ 1,5 × 10⁹/L (senza supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del primo trattamento dello studio)
• Emoglobina: ≥ 90 × 10⁹/L
• Piastrine: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubina: < 1,5 × ULN (Nota: possono essere fatte eccezioni in caso di diagnosi confermata di sindrome di Gilbert (< 3 × ULN); ≤ 5,0 × ULN se il partecipante ha metastasi epatiche o ostruzione biliare parziale dopo stenting o drenaggio e considerata stabile)
• AST e ALT: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN se il partecipante ha metastasi epatiche o ostruzione biliare parziale dopo stenting o drenaggio e considerata stabile
• ALP: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN se il partecipante ha metastasi epatiche o ostruzione biliare parziale dopo stenting o drenaggio e considerata stabile
• Creatinina sierica e clearance della creatinina: ≥ 45 mL/min; (Nota: La clearance della creatinina deve essere misurata direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore o calcolata con l'equazione di Cockcroft e Gault di seguito:

Donne: GFR = 1,04 × [140-età] × peso in kg / creatinina sierica in µmol/L

Uomini: GFR = 1,23 × [140-età] × peso in kg / creatinina sierica in µmol/L)

• I partecipanti devono essere in grado di deglutire farmaci per via orale e non devono avere disturbi gastrointestinali noti che possano interferire con l'assorbimento (come il malassorbimento).
• I pazienti non devono aver ricevuto precedenti terapie sistemiche in prima linea per la malattia non resecabile/metastatica.
• Chemioterapia precedente: è consentita una precedente chemioterapia in ambito adiuvante/neoadiuvante purché siano trascorsi > 6 mesi dall'ultima chemioterapia al momento dell'arruolamento per le terapie a base di gemcitabina, nessuna restrizione temporale per le terapie a base di 5-FU; i pazienti devono essersi ripresi (a grado 1 o migliore) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica.
• Radioterapia: è consentita una precedente radioterapia a fasci esterni purché sia trascorso un minimo di 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di arruolamento. Eccezioni includono radioterapia a basso dosaggio, non mielosoppressiva, su siti al di fuori della malattia primaria come la radioterapia palliativa per metastasi ossee. La radioterapia concomitante non è consentita.
• Chirurgia: è consentita una precedente chirurgia purché sia trascorso un minimo di 21 giorni (3 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico maggiore e la data di arruolamento e che si sia verificata la guarigione della ferita. Sono consentiti stenting, colecistostomia percutanea ed endoscopie.
• Radiologia interventistica: è consentita una precedente radioembolizzazione fino a 4 settimane prima dell'arruolamento. Il controllo del dolore interventistico come il blocco dell'asse celiaco è consentito prima del trattamento.
• Il consenso del partecipante deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni partecipante deve firmare un modulo di consenso prima dello screening (se applicabile)/arruolamento nello studio per documentare la propria volontà di partecipare.
• I partecipanti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I partecipanti arruolati in questo studio devono essere trattati e seguiti presso il centro partecipante. Gli investigatori devono assicurarsi che i partecipanti arruolati in questo studio siano disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi e del follow-up.
• I partecipanti in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Una donna è considerata "in età fertile" se ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi.
• Le WOCBP effettueranno un test di gravidanza per determinare l'idoneità come parte della valutazione pre-studio; ciò può includere un'ecografia per escludere la gravidanza se si sospetta un falso positivo. Ad esempio, quando la beta-gonadotropina corionica umana (hCG) è elevata a causa di una possibile fonte tumorale. I partecipanti saranno considerati idonei se l'ecografia è negativa per gravidanza.

I partecipanti di sesso maschile dovrebbero anche astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

-Le donne devono astenersi dall'allattamento durante il trattamento.

Criteri di esclusione

• Partecipanti con qualsiasi condizione medica che comprometterebbe la somministrazione di agenti orali, inclusa significativa resezione intestinale, malattia infiammatoria intestinale o vomito incontrollato.
• Partecipanti con una storia di altre neoplasie, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato e carcinoma prostatico a basso grado, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per > 2 anni.
• I partecipanti non possono ricevere trattamento concomitante con altre terapie antitumorali (diverse dalla terapia mirata all'osso, agonista/antagonista del GnRH, o tamoxifene adiuvante e inibitori dell'aromatasi se già assunti e stabili) o agenti sperimentali durante la terapia del protocollo. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Partecipanti con storia di trapianto di organi allogenico.
• Partecipanti con disturbi autoimmuni o infiammatori attivi (inclusa malattia infiammatoria intestinale [es. colite o malattia di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sarcoidosi, o granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]) che hanno richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Le seguenti condizioni autoimmuni sono eccezioni a questo criterio: 1) partecipanti con vitiligine o alopecia; 2) partecipanti con ipotiroidismo (es. a seguito di sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva; 3) partecipanti con qualsiasi condizione cutanea cronica che non richiede terapia sistemica; 4) partecipanti con malattia celiaca controllata solo con dieta; 5) partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo consultazione con il principal investigator.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco.
• Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: 1) steroidi intranasali, inalati o topici o iniezioni locali di steroidi (es. iniezione intra-articolare); 2) corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente; 3) sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione per TC) o steroidi in singola dose orale
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Partecipanti che hanno ricevuto fattori di crescita entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione di ATRA e SDK002.
• La profilassi primaria non è consentita, ma è consentita la profilassi secondaria.
• Il partecipante ha noto HIV attivo e non controllato, o infezione da epatite B o C.
• I partecipanti con carica virale non rilevabile sono idonei.
• Partecipanti con malattie gravi che non permetterebbero al partecipante di essere gestito secondo il protocollo.
• Malattia intercorrente non controllata include, ma non è limitata a: diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale, carcinomatosi addominale, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale (ILD) attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi, o comprometterebbero la capacità del partecipante di fornire il consenso informato scritto.
• Partecipante ritenuto dall'investigatore ad alto rischio cardiovascolare, in particolare includendo, ma non limitato a, recente stenting coronarico o infarto miocardico nei 6 mesi prima dello screening, o QTc ≥ 490 ms per maschi o ≥ 470 ms per femmine.
• Partecipanti con neuropatia sensoriale preesistente > grado 1.
• Partecipanti con storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale a meno che non abbiano ricevuto trattamento, siano clinicamente stabili e non richiedano corticosteroidi.
• Partecipanti con ascite sintomatica o versamento pleurico. I partecipanti che sono clinicamente stabili dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa toracentesi o paracentesi terapeutica) sono idonei.
• I partecipanti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità al farmaco/i in studio o ai loro componenti.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Partecipanti che hanno ricevuto precedenti terapie immuno-mediate, incluse, ma non limitate a, altri anti-PD-1, anti PD-L1, o anti CTLA-4.
• Il partecipante sta assumendo ulteriori farmaci citotossici antitumorali, altri farmaci concomitanti vietati, inclusi integratori di vitamina A, isotretinoina, e non è disposto a interromperne l'uso prima e durante lo studio.
• Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante non è disposto o non è in grado di rispettare le procedure dello studio, come valutato dal Principal Investigator.
• È incinta, sta allattando, o è in età fertile e non è disposta a rispettare i requisiti contraccettivi come descritto nell'Appendice 5.