ATRA ja SDK002 yhdistettynä kemoterapiaan ja PD-1-estäjään etenevän haimatiehyen adenokarsinooman potilailla. (ATARI-PDAC)

Osallistumiskriteerit

• Osallistujilla tulee olla aiemmin hoitamaton leikkaamaton/metastaattinen PDAC, ilman suunnitelmia parantavasta leikkauksesta; aiempi neoadjuvanttinen hoito 5-FU-pohjaisella hoidolla on sallittu, mutta neoadjuvanttinen gemtsitabiinipohjainen hoito on suoritettava vähintään 6 kuukautta ennen osallistumista ilman dokumentoitua etenemistä gemtsitabiinihoidon aikana. Leikkaamattomuus määritetään kirurgisen arvion perusteella, jossa parantava resektio ei ole ennakoitavissa tai sopiva.
• Osallistujilla tulee olla riittävästi arkistokudosta (alkuperäisestä tai metastasista kasvaimesta) saatavilla, ja heidän on annettava tietoon perustuva suostumus tämän kudoksen luovuttamiseksi. Mahdollisille osallistujille, joilla ei ole riittävää jäljellä olevaa kudosta tai biopsiaa, joka oli vain adenokarsinoomaa epäilevä, tarvitaan sponsorin hyväksyntä ennen osallistumista.
• Osallistujien on oltava ≥ 18-vuotiaita.
• Osallistujilla tulee olla ECOG-toimintakykyaste 0–2.
• Osallistujilla tulee olla elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
• Laboratoriovaatimukset (on suoritettava 7 päivän kuluessa ennen osallistumista):
• Absoluuttiset neutrofiilit: ≥ 1,5 × 10⁹/l (ilman granulosyyttisiä kasvutekijöitä 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa)
• Hemoglobiini: ≥ 90 × 10⁹/l
• Verihiutaleet: ≥ 100 × 10⁹/l
• Bilirubiini: < 1,5 × ULN (Huom: Poikkeuksia voidaan tehdä, jos Gilbertin oireyhtymä on varmistettu (< 3 × ULN); ≤ 5,0 × ULN, jos osallistujalla on maksan metastaseja tai osittainen sappitien tukos stentauksen tai dreenauksen jälkeen ja se katsotaan vakaaksi)
• AST ja ALT: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, jos osallistujalla on maksan metastaseja tai osittainen sappitien tukos stentauksen tai dreenauksen jälkeen ja se katsotaan vakaaksi
• ALP: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, jos osallistujalla on maksan metastaseja tai osittainen sappitien tukos stentauksen tai dreenauksen jälkeen ja se katsotaan vakaaksi
• Seerumin kreatiniini ja kreatiniinin puhdistuma: ≥ 45 ml/min; (Huom: Kreatiniinin puhdistuma mitattava suoraan 24 tunnin virtsanäytteestä tai laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla alla olevan mukaisesti:

Naiset: GFR = 1,04 × [140-ikä] × paino kg / seerumin kreatiniini µmol/l

Miehet: GFR = 1,23 × [140-ikä] × paino kg / seerumin kreatiniini µmol/l)

• Osallistujien on kyettävä nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä heillä saa olla tunnettuja ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka voivat häiritä imeytymistä (kuten malabsorptio).
• Potilailla ei saa olla saanut aiempaa systemaattista hoitoa ensimmäisen linjan hoidossa leikkaamattomaan/metastaattiseen tautiin.
• Aiempi kemoterapia: aiempi kemoterapia adjuvanti-/neoadjuvanttihoidossa on sallittu, jos gemtsitabiinipohjaisista hoidoista on kulunut yli 6 kuukautta viimeisestä kemoterapiasta osallistumisen aikaan; 5-FU-pohjaisille hoidoille ei ole aikarajoituksia; potilaiden on toipunut (asteeseen 1 tai parempaan) kaikista aiempaan kemoterapiaan tai systemaattiseen hoitoon liittyvistä palautuvista myrkytysoireista.
• Sädehoito: Aiempi ulkoinen sädehoito on sallittu, jos viimeisen sädehoidon annoksesta ja osallistumispäivästä on kulunut vähintään 28 päivää (4 viikkoa). Poikkeuksia ovat matala-annoksiset, ei-myelosuppressiiviset sädehoidot alkuperäisen taudin ulkopuolisille alueille, kuten palliatiivinen sädehoito luun metastaseihin. Samanaikainen sädehoito ei ole sallittua.
• Leikkaus: Aiempi leikkaus on sallittu, jos mistä tahansa suuresta leikkauksesta ja osallistumispäivästä on kulunut vähintään 21 päivää (3 viikkoa) ja haavan paraneminen on tapahtunut. Stenttaus, perkutaaninen kolekystostomia ja endoskopiat ovat sallittuja.
• Interventionaalinen radiologia: Aiempi radioembolisaatio on sallittua jopa 4 viikkoa ennen osallistumista. Interventionaalinen kivunhallinta, kuten coeliacus-akselin estäminen, on sallittua ennen hoitoa.
• Osallistujan suostumus on saatava asianmukaisesti sovellettavien paikallisten ja sääntelyvaatimusten mukaisesti. Jokaisen osallistujan on allekirjoitettava suostumuslomake ennen seulontaa (jos sovellettavissa)/osallistumista kokeeseen osoittaakseen halukkuutensa osallistua.
• Osallistujien on oltava saatavilla hoidolle ja seurannalle. Tähän kokeeseen osallistuvien on hoidettava ja seurattava osallistuvassa keskuksessa. Tutkijoiden on varmistettava, että tähän kokeeseen osallistuvat osallistujat ovat saatavilla hoidon, haittavaikutusten ja seurannan täydelliseen dokumentointiin.
• Lapsentekokykyiset osallistujat (WOCBP) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa. Nainen katsotaan "lapsentekokykyiseksi", jos hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edeltävien 12 peräkkäisen kuukauden aikana.
• WOCBP:lle tehdään raskaudentesti osana ennakkoarviointia; tämä voi sisältää ultraäänitutkimuksen raskauden poissulkemiseksi, jos epäillään väärää positiivista. Esimerkiksi, kun beetahuman koriogonadotropiini (hCG) on kohonnut mahdollisesta kasvainlähteestä. Osallistujat katsotaan kelvollisiksi, jos ultraäänitutkimus on negatiivinen raskaudelle.

Miesten osallistujien tulee myös pidättäytyä luovuttamasta spermaa tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

-Naiset eivät saa imettää hoidon aikana.

Poissulkemiskriteerit

• Osallistujat, joilla on mikä tahansa lääketieteellinen tila, joka haittaisi suun kautta annettavien lääkkeiden antamista, mukaan lukien merkittävä suoliston resektio, tulehduksellinen suolistosairaus tai hallitsematon oksentelu.
• Osallistujat, joilla on historia muista kasvaimista, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma ihosyöpä ja matala-asteinen eturauhassyöpä, parantavasti hoidettu paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä tai muut kiinteät kasvaimet, jotka on parantavasti hoidettu ilman tautimerkkejä yli 2 vuotta.
• Osallistujat eivät saa saada samanaikaista hoitoa muulla syöpähoidolla (paitsi luukohdistettu hoito, GnRH-agonisti/antagonisti tai adjuvantti tamoksifeeni ja aromataasin estäjät, jos jo otetaan ja ovat vakaat) tai tutkittavilla aineilla protokollahoidon aikana. Samanaikainen hormonihoidon käyttö ei-syöpäliittyviin olosuhteisiin (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
• Osallistujat, joilla on historia allogeenisestä elinsiirrosta.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen autoimmuuni- tai tulehduksellinen häiriö (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. koliitti tai Crohnin tauti], systeeminen lupus erythematosus, Sarkoidoosi-oireyhtymä tai granulomatoosi polyangiitiin kanssa, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]), joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana (eli taudinkulun muokkaavien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa jne.) ei pidetä systemaattisen hoidon muotona.
• Seuraavat autoimmuunihäiriöt ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: 1) osallistujat, joilla on vitiligo tai alopeesia; 2) osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) vakaalla hormonikorvaushoidolla; 3) osallistujat, joilla on mikä tahansa krooninen ihotila, joka ei vaadi systemaattista hoitoa; 4) osallistujat, joilla on keliakia, joka kontrolloidaan pelkällä ruokavaliolla; 5) osallistujat, joilla ei ole ollut aktiivista tautia viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan sisällyttää, mutta vain päävastuuhenkilön kanssa neuvoteltuaan.
• Nykyinen tai aiempi immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lääkeannosta.
• Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: 1) nenän kautta, inhalaationa tai paikallisena annosteltavat steroidit tai paikalliset steroidipistokset (esim. nivelpisto); 2) systemaattiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastinetta; 3) steroidit yliherkkyysreaktioiden ennaltaehkäisyyn (esim. CT-tutkimuksen ennaltaehkäisy) tai steroidit yksittäisenä suun kautta annettavana annoksena ovat sallittuja
• Historia aktiivisesta primaarisesta immuunipuutoksesta.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet kasvutekijöitä 28 päivän kuluessa ennen ATRA:n ja SDK002:n annostelun aloittamista.
• Primaarinen profilaksia ei ole sallittua, mutta sekundaarinen profilaksia on sallittua.
• Osallistujalla on tunnettu aktiivinen, hallitsematon HIV tai hepatiitti B tai C -infektio.
• Osallistujat, joilla on havaitsematon viruskuorma, ovat kelvollisia.
• Osallistujat, joilla on vakavia sairauksia, jotka eivät sallisi osallistujan hoitamista protokollan mukaisesti.
• Hallitsematon samanaikainen sairaus sisältää muun muassa: kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsaontelon absessi, ruoansulatuskanavan tukos, vatsaontelon karsinomatoosi, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireileva sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epävakaa rintakipu, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, aktiivinen interstisiaalinen keuhkosairaus (ILD), vakavat krooniset ruoansulatuskanavan olosuhteet, joihin liittyy ripulia, tai mielenterveysongelmat/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat noudattamista tutkimusvaatimuksia, lisäisivät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaisivat osallistujan kyvyn antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
• Osallistuja, jonka tutkija katsoo olevan korkeassa sydän- ja verisuoniriskiin, erityisesti mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, äskettäinen sepelvaltimon stenttaus tai sydäninfarkti 6 kuukautta ennen seulontaa, tai QTc ≥ 490 ms miehillä tai ≥ 470 ms naisilla.
• Osallistujat, joilla on ennalta oleva sensorinen neuropatia > aste 1.
• Osallistujat, joilla on historia keskushermoston metastaaseista tai selkäydinpuristuksesta, paitsi jos he ovat saaneet hoitoa, ovat kliinisesti vakaita eivätkä vaadi kortikosteroidien käyttöä.
• Osallistujat, joilla on oireileva asites tai pleuraefuusio. Osallistujat, jotka ovat kliinisesti vakaita näiden tilojen hoidon jälkeen (mukaan lukien terapeuttinen torakosenteesi tai parasenteesi), ovat kelvollisia.
• Osallistujat eivät ole kelvollisia, jos heillä on tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle(t) tai niiden ainesosille.
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa immuunivälitteistä hoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-CTLA-4.
• Osallistuja käyttää muita sytotoksisia syöpälääkkeitä, muita kiellettyjä samanaikaisia lääkkeitä, mukaan lukien A-vitamiinilisät, isotretinoiini, eikä ole halukas lopettamaan niiden käyttöä ennen ja tutkimuksen aikana.
• Osallistuja on saanut elävän rokotteen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista.
• Osallistuja ei ole halukas tai kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä päävastuuhenkilön arvion mukaan.
• On raskaana, imettää tai on lisääntymiskykyinen eikä ole halukas noudattamaan ehkäisyvaatimuksia, kuten liitteessä 5 kuvataan.