ATRA og SDK002 i kombination med kemoterapi og anti-PD-1-hæmmer til patienter med fremskreden pankreasduktal adenokarcinom. (ATARI-PDAC)

Inklusionskriterier

• Deltagere skal have tidligere ubehandlet, uoperabel/metastatisk PDAC uden planer for en kurativ operation; tidligere neoadjuvant terapi med 5-FU-baseret terapi er tilladt, men neoadjuvant gemcitabin-baseret terapi skal være afsluttet mindst 6 måneder før inklusion uden dokumenteret progression under behandling med gemcitabin.
  Uoperabel PDAC fastslås baseret på en kirurgisk vurdering, der vurderer, at en kurativ resektion ikke er forventelig eller passende.
• Deltagere skal have tilstrækkelig arkivvæv (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængeligt og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af dette væv.
  For potentielle deltagere, der ikke har tilstrækkeligt restvæv eller en biopsi, der kun var mistænkelig for adenokarcinom, kræves godkendelse fra sponsoren før inklusion.
• Deltagere skal være ≥ 18 år.
• Deltagere skal have en ECOG performance status på 0 til 2.
• Deltagere skal have en forventet levetid på 3 måneder eller længere.
• Laboratoriekrav (skal udføres inden for 7 dage før inklusion):
• Absolutte neutrofiler: ≥ 1,5 × 10⁹/L (uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger før den første behandling i studiet)
• Hæmoglobin: ≥ 90 g/L
• Thrombocytter: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubin: < 1,5 × ULN (Bemærk: Undtagelser kan gøres ved bekræftet diagnose af Gilberts (< 3 × ULN); ≤ 5,0 × ULN, hvis deltageren har levermetastaser eller partiel galdevejsforstoppelse efter stentning eller drainage og vurderes stabil)
• AST og ALT: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, hvis deltageren har levermetastaser eller partiel galdevejsforstoppelse efter stentning eller drainage og vurderes stabil
• ALP: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, hvis deltageren har levermetastaser eller partiel galdevejsforstoppelse efter stentning eller drainage og vurderes stabil
• Serumkreatinin og kreatininclearance: ≥ 45 mL/min; (Bemærk: Kreatininclearance skal måles direkte ved 24-timers urinprøve eller beregnes ved Cockcroft og Gaults ligning nedenfor:

Kvinder: GFR = 1,04 × [140-alder] × vægt i kg / serumkreatinin i µmol/L

Mænd: GFR = 1,23 × [140-alder] × vægt i kg / serumkreatinin i µmol/L)

• Deltagere skal være i stand til at sluge orale medicin og have ingen kendte gastrointestinale lidelser, der kan forstyrre absorptionen (såsom malabsorption).
• Patienter må ikke have modtaget tidligere systemisk terapi i første-linje indstilling for uoperabel/metastatisk sygdom.
• Tidligere kemoterapi: tidligere kemoterapi i adjuvant/neoadjuvant indstilling er tilladt, forudsat > 6 måneder fra sidste kemoterapi ved inklusionstidspunktet for gemcitabin-baserede terapier, ingen tidsbegrænsninger for 5-FU-baserede terapier; patienter skal være kommet sig (til grad 1 eller bedre) fra al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi eller systemisk terapi.
• Strålebehandling: Tidligere ekstern strålebehandling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage (4 uger) mellem sidste stråledosis og inklusionsdatoen.
  Undtagelser inkluderer lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling til områder uden for den primære sygdom, såsom palliativ strålebehandling til knoglemetastaser.
  Samtidig strålebehandling er ikke tilladt.
• Kirurgi: Tidligere kirurgi er tilladt, forudsat at der er gået mindst 21 dage (3 uger) mellem enhver større operation og inklusionsdatoen, og at sårheling har fundet sted.
  Stentning, perkutan cholecystostomi og endoskopier er tilladt.
• Interventionel radiologi: Tidligere radioembolisering er tilladt op til 4 uger før inklusion.
  Interventionel smertelindring som celiakusblokade er tilladt før behandling.
• Deltagersamtykke skal være korrekt indhentet i overensstemmelse med gældende lokale og regulatoriske krav.
  Hver deltager skal underskrive et samtykkeformular før screening (hvis relevant)/inklusion i forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage.
• Deltagere skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.
  Deltagere inkluderet i dette forsøg skal behandles og følges op på det deltagende center.
  Undersøgerne skal forsikre sig om, at deltagerne inkluderet i dette forsøg vil være tilgængelige for komplet dokumentation af behandlingen, bivirkninger og opfølgning.
• Deltagere med barnepotentiale (WOCBP) skal acceptere at bruge en meget effektiv præventionsmetode.
  En kvinde betragtes som at have "barnepotentiale", hvis hun har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder.
• WOCBP vil få en graviditetstest for at bestemme egnethed som en del af den præstudie evaluering; dette kan inkludere en ultralydsscanning for at udelukke graviditet, hvis der mistænkes en falsk positiv.
  For eksempel, når beta-human choriongonadotropin (hCG) er forhøjet fra en mulig tumorkilde.
  Deltagere vil blive betragtet som egnede, hvis en ultralydsscanning er negativ for graviditet.

Mandlige deltagere bør også undlade at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

-Kvinder skal undlade at amme under behandlingen.

Eksklusionskriterier

• Deltagere med enhver medicinsk tilstand, der ville forhindre administration af orale midler, herunder betydelig tarmresektion, inflammatorisk tarmsygdom eller ukontrolleret opkastning.
• Deltagere med en historie af andre maligniteter, bortset fra adækvat behandlet non-melanom hudkræft og lavgradet prostatakræft, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen, eller andre solide tumorer kurativt behandlet uden tegn på sygdom i > 2 år.
• Deltagere må ikke modtage samtidig behandling med anden antikræftterapi (bortset fra knogle-målrettet terapi, GnRH-agonist/antagonist, eller adjuvant tamoxifen og aromatasehæmmere, hvis allerede taget og stabile) eller undersøgelsesmidler under protokolterapi.
  Samtidig brug af hormonterapi for ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonerstattende terapi) er acceptabelt.
• Deltagere med historie om allogen organtransplantation.
• Deltagere med aktiv autoimmun eller inflammatorisk lidelse (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose-syndrom, eller granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, etc.]), der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).
  Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, etc.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Følgende autoimmune tilstande er undtagelser fra dette kriterium: 1) deltagere med vitiligo eller alopeci; 2) deltagere med hypothyreose (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonersattende terapi; 3) deltagere med enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi; 4) deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene; 5) deltagere uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter konsultation med hovedundersøgeren.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før første dosis af lægemidlet.
• Følgende er undtagelser fra dette kriterium: 1) intranasale, inhalerede eller topikale steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion); 2) systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller dets ækvivalent; 3) steroider som premedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning premedicinering) eller steroider som en enkelt oral dosis er tilladt
• Historie med aktiv primær immundefekt.
• Deltagere, der har modtaget vækstfaktorer inden for 28 dage før start af dosering med ATRA og SDK002.
• Primær profylakse er ikke tilladt, men sekundær profylakse er tilladt.
• Deltageren har kendt aktiv, ukontrolleret HIV, eller hepatitis B eller C-infektion.
• Deltagere med ikke-påviselig viral belastning er egnede.
• Deltagere med alvorlige sygdomme, der ikke ville tillade deltageren at blive behandlet i henhold til protokollen.
• Ukontrolleret samtidig sygdom inkluderer, men er ikke begrænset til: klinisk aktiv divertikulitis, intraabdominalt absces, GI-obstruktion, abdominal carcinomatose, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, aktiv interstitiel lungesygdom (ILD), alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, eller psykisk sygdom/sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af forsøgskravene, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig bivirkninger, eller kompromittere deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Deltager vurderet af undersøgeren til at have høj kardiovaskulær risiko, specifikt inkluderende, men ikke begrænset til, nylig koronar stentning eller myokardieinfarkt i de 6 måneder før screening, eller QTc ≥ 490 ms for mænd eller ≥ 470 ms for kvinder.
• Deltagere med præeksisterende sensorisk neuropati > grad 1.
• Deltagere med historie om centrale nervesystemmetastaser eller rygmarvskompression, medmindre de har modtaget behandling, er klinisk stabile og ikke kræver kortikosteroider.
• Deltagere med symptomatisk ascites eller pleural effusion.
  Deltagere, der er klinisk stabile efter behandling for disse tilstande (herunder terapeutisk thoracentese eller paracentese), er egnede.
• Deltagere er ikke egnede, hvis de har en kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlet/lægemidlerne eller deres komponenter.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før første dosis af forsøgsbehandlingen.
• Deltagere, der har modtaget tidligere immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andre anti-PD-1, anti PD-L1, eller anti CTLA-4.
• Deltageren tager yderligere cytotoxiske antikræftlægemidler, andre forbudte samtidige lægemidler, herunder A-vitamintilskud, isotretinoin, og er uvillig til at stoppe brugen før og under forsøget.
• Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før modtagelse af deres første dosis af forsøgsbehandlingen.
• Deltageren er uvillig eller ude af stand til at overholde forsøgsprocedurerne, som vurderet af hovedundersøgeren.
• Er gravid, ammer eller har reproduktionspotentiale og er uvillig til at overholde præventionskrav som beskrevet i Bilag 5.