ATRA и SDK002 в комбинации с химиотерапией и ингибитором PD-1 у пациентов с распространённой протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. (ATARI-PDAC)

Критерии включения

• Участники должны иметь ранее нелеченный неоперабельный/метастатический РПЖ без планов на радикальную операцию; допускается предыдущая неоадъювантная терапия на основе 5-ФУ, но неоадъювантная терапия на основе гемцитабина должна быть завершена как минимум за 6 месяцев до включения в исследование без документально подтвержденного прогрессирования на фоне гемцитабина. Неоперабельность РПЖ определяется на основании хирургической оценки, признающей, что радикальная резекция не предвидится или нецелесообразна.
• Участники должны иметь достаточный архивный материал (из первичной или метастатической опухоли) и дать информированное согласие на предоставление этого материала. Для потенциальных участников, у которых нет достаточного остаточного материала или биопсия показала только подозрение на аденокарциному, требуется одобрение спонсора до включения.
• Участники должны быть в возрасте ≥ 18 лет.
• Участники должны иметь статус по шкале ECOG от 0 до 2.
• Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни 3 месяца или более.
• Лабораторные требования (должны быть выполнены в течение 7 дней до включения):
• Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,5 × 10^9/л (без поддержки колониестимулирующим фактором гранулоцитов в течение 2 недель до первого лечения в исследовании)
• Гемоглобин: ≥ 90 г/л
• Тромбоциты: ≥ 100 × 10^9/л
• Билирубин: < 1,5 × ВГН (Примечание: могут быть исключения при подтвержденном диагнозе синдрома Жильбера (< 3 × ВГН); ≤ 5,0 × ВГН, если у участника есть метастазы в печени или частичная обструкция желчевыводящих путей после стентирования или дренирования и состояние считается стабильным)
• АСТ и АЛТ: < 2,5 × ВГН; ≤ 5,0 × ВГН, если у участника есть метастазы в печени или частичная обструкция желчевыводящих путей после стентирования или дренирования и состояние считается стабильным
• ЩФ: < 2,5 × ВГН; ≤ 5,0 × ВГН, если у участника есть метастазы в печени или частичная обструкция желчевыводящих путей после стентирования или дренирования и состояние считается стабильным
• Креатинин сыворотки и клиренс креатинина: ≥ 45 мл/мин; (Примечание: клиренс креатинина должен быть измерен непосредственно путем 24-часового сбора мочи или рассчитан по формуле Кокрофта-Голта ниже:

Женщины: СКФ = 1,04 × [140-возраст] × вес в кг / креатинин сыворотки в мкмоль/л

Мужчины: СКФ = 1,23 × [140-возраст] × вес в кг / креатинин сыворотки в мкмоль/л)

• Участники должны быть способны проглатывать пероральные препараты и не иметь известных желудочно-кишечных расстройств, которые могут нарушать всасывание (например, мальабсорбция).
• Пациенты не должны получать предыдущую системную терапию в первой линии по поводу неоперабельного/метастатического заболевания.
• Предыдущая химиотерапия: предыдущая химиотерапия в адъювантном/неоадъювантном режиме разрешена при условии > 6 месяцев с момента последней химиотерапии на момент включения для терапии на основе гемцитабина, без временных ограничений для терапии на основе 5-ФУ; пациенты должны были восстановиться (до 1 степени или лучше) от всей обратимой токсичности, связанной с предыдущей химиотерапией или системной терапией.
• Лучевая терапия: Предыдущая дистанционная лучевая терапия разрешена при условии, что прошло минимум 28 дней (4 недели) между последней дозой облучения и датой включения. Исключения включают низкодозную, немиелосупрессивную лучевую терапию на участках вне первичного заболевания, например, паллиативное облучение костных метастазов. Сопутствующая лучевая терапия не разрешена.
• Хирургия: Предыдущая операция разрешена при условии, что прошло минимум 21 день (3 недели) между любой крупной операцией и датой включения, и заживление раны произошло. Стентирование, чрескожная холецистостомия и эндоскопии разрешены.
• Интервенционная радиология: Предыдущая радиоэмболизация разрешена до 4 недель до включения. Интервенционное обезболивание, такое как блокада чревного сплетения, разрешено до лечения.
• Информированное согласие участника должно быть получено надлежащим образом в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый участник должен подписать форму согласия до скрининга (если применимо)/включения в исследование, чтобы подтвердить свою готовность участвовать.
• Участники должны быть доступны для лечения и наблюдения. Участники, включенные в это исследование, должны получать лечение и наблюдаться в участвующем центре. Исследователи должны убедиться, что участники, включенные в это исследование, будут доступны для полной документации лечения, НЯ и наблюдения.
• Участники детородного потенциала (ЖДП) должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции. Женщина считается имеющей "детородный потенциал", если у нее были менструации в течение любых 12 последовательных месяцев.
• У ЖДП будет проведен тест на беременность для определения соответствия критериям в рамках предварительного обследования; это может включать УЗИ для исключения беременности, если подозревается ложноположительный результат. Например, когда бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) повышен из-за возможного опухолевого источника. Участники будут считаться подходящими, если УЗИ отрицательно на беременность.

Мужчины-участники также должны воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

-Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения.

Критерии исключения

• Участники с любым медицинским состоянием, которое может нарушить прием пероральных препаратов, включая значительную резекцию кишечника, воспалительное заболевание кишечника или неконтролируемую рвоту.
• Участники с историей других злокачественных новообразований, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи и низкодифференцированного рака простаты, радикально леченного рака in situ шейки матки или других солидных опухолей, радикально леченных без признаков заболевания > 2 лет.
• Участники не могут получать сопутствующее лечение другими противоопухолевыми терапиями (кроме терапии, направленной на кости, агонистов/антагонистов ГнРГ или адъювантного тамоксифена и ингибиторов ароматазы, если уже принимаются и стабильны) или исследуемыми агентами во время терапии по протоколу. Сопутствующее использование гормональной терапии по немедицинским показаниям (например, заместительная гормональная терапия) допустимо.
• Участники с историей аллогенной трансплантации органов.
• Участники с активными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т.д.]), которые требовали системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) не считается формой системного лечения.
• Следующие аутоиммунные заболевания являются исключениями из этого критерия: 1) участники с витилиго или алопецией; 2) участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным на гормональной заместительной терапии; 3) участники с любым хроническим кожным заболеванием, не требующим системной терапии; 4) участники с целиакией, контролируемой только диетой; 5) участники без активного заболевания в последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
• Текущее или предыдущее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до первой дозы препарата.
• Следующие являются исключениями из этого критерия: 1) интраназальные, ингаляционные или топические стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция); 2) системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента; 3) стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация перед КТ) или разовая пероральная доза стероидов разрешены
• История активного первичного иммунодефицита.
• Участники, которые получали факторы роста в течение 28 дней до начала приема ATRA и SDK002.
• Первичная профилактика не разрешена, но вторичная профилактика разрешена.
• У участника известно активное, неконтролируемое ВИЧ или инфекция гепатита B или C.
• Участники с неопределяемой вирусной нагрузкой подходят.
• Участники с серьезными заболеваниями, которые не позволят участнику управляться в соответствии с протоколом.
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания включают, но не ограничиваются: клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость, карциноматоз брюшины, текущая или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, неконтролируемая сердечная аритмия, активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), серьезные хронические желудочно-кишечные состояния, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или компрометируют способность участника дать письменное информированное согласие.
• Участник, по мнению исследователя, имеет высокий сердечно-сосудистый риск, в частности, включая, но не ограничиваясь, недавнее коронарное стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, или QTc ≥ 490 мс для мужчин или ≥ 470 мс для женщин.
• Участники с существующей сенсорной нейропатией > 1 степени.
• Участники с историей метастазов в центральную нервную систему или компрессии спинного мозга, если они не получали лечения, клинически стабильны и не требуют кортикостероидов.
• Участники с симптоматическим асцитом или плевральным выпотом. Участники, которые клинически стабильны после лечения этих состояний (включая терапевтический торакоцентез или парацентез), подходят.
• Участники не подходят, если у них известная гиперчувствительность к исследуемому препарату(ам) или их компонентам.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Участники, которые получали предыдущую иммуноопосредованную терапию, включая, но не ограничиваясь, другие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
• Участник принимает любые дополнительные цитотоксические противоопухолевые препараты, другие запрещенные сопутствующие лекарства, включая добавки витамина A, изотретиноин, и не желает прекращать их использование до и во время исследования.
• Участник получил живую вакцину в течение 4 недель до получения первой дозы исследуемого лечения.
• Участник не желает или не способен соблюдать процедуры исследования, по оценке главного исследователя.
• Беременна, кормит грудью или имеет репродуктивный потенциал и не желает соблюдать требования контрацепции, как описано в Приложении 5.