ATRA und SDK002 in Kombination mit Chemotherapie und Anti-PD-1-Inhibitor bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalen Adenokarzinom des Pankreas. (ATARI-PDAC)

Einschlusskriterien

• Teilnehmer müssen zuvor unbehandeltes, nicht resektables/metastasiertes PDAC haben, ohne Pläne für eine kurative Operation. Eine vorherige neoadjuvante Therapie mit 5-FU-basierter Therapie ist erlaubt, aber eine neoadjuvante Gemcitabin-basierte Therapie muss mindestens 6 Monate vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein, ohne dokumentiertes Fortschreiten unter Gemcitabin. Nicht resektables PDAC wird basierend auf einer chirurgischen Beurteilung bestimmt, die besagt, dass eine kurative Resektion nicht vorhersehbar oder angemessen ist.
• Teilnehmer sollten ausreichend archiviertes Gewebe (von primärem oder metastatischem Tumor) verfügbar haben und müssen eine informierte Einwilligung für die Freigabe dieses Gewebes erteilt haben. Für potenzielle Teilnehmer, die nicht über ausreichend restliches Gewebe verfügen oder bei denen eine Biopsie nur auf ein Adenokarzinom verdächtig war, ist vor der Einschreibung eine Genehmigung des Sponsors erforderlich.
• Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 haben.
• Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von 3 Monaten oder länger haben.
• Laboranforderungen (müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden):
• Absolute Neutrophile: ≥ 1,5 × 10⁹/L (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studientherapie)
• Hämoglobin: ≥ 90 × 10⁹/L
• Thrombozyten: ≥ 100 × 10⁹/L
• Bilirubin: < 1,5 × ULN (Hinweis: Ausnahmen können gemacht werden, wenn eine bestätigte Diagnose von Gilbert-Syndrom (< 3 × ULN) vorliegt; ≤ 5,0 × ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen oder eine partielle Gallenwegsobstruktion nach Stenting oder Drainage hat und als stabil eingeschätzt wird)
• AST und ALT: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen oder eine partielle Gallenwegsobstruktion nach Stenting oder Drainage hat und als stabil eingeschätzt wird
• ALP: < 2,5 × ULN; ≤ 5,0 × ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen oder eine partielle Gallenwegsobstruktion nach Stenting oder Drainage hat und als stabil eingeschätzt wird
• Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance: ≥ 45 mL/min; (Hinweis: Kreatinin-Clearance soll direkt durch 24-Stunden-Urinprobe gemessen oder wie folgt nach Cockcroft und Gault berechnet werden:

Frauen: GFR = 1,04 × [140-Alter] × Gewicht in kg / Serumkreatinin in µmol/L

Männer: GFR = 1,23 × [140-Alter] × Gewicht in kg / Serumkreatinin in µmol/L)

• Teilnehmer müssen orale Medikamente schlucken können und keine bekannten gastrointestinalen Störungen haben, die die Absorption beeinträchtigen könnten (wie Malabsorption).
• Patienten dürfen keine vorherige systemische Therapie in der Erstlinie für nicht resektable/metastatische Erkrankung erhalten haben.
• Vorherige Chemotherapie: Vorherige Chemotherapie im adjuvanten/neoadjuvanten Setting ist erlaubt, vorausgesetzt > 6 Monate seit der letzten Chemotherapie zum Zeitpunkt der Einschreibung für Gemcitabin-basierte Therapien, keine Zeitbeschränkungen für 5-FU-basierte Therapien; Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit vorheriger Chemotherapie oder systemischer Therapie erholt haben (auf Grad 1 oder besser).
• Strahlentherapie: Vorherige externe Strahlentherapie ist erlaubt, vorausgesetzt mindestens 28 Tage (4 Wochen) sind zwischen der letzten Strahlendosis und dem Einschreibedatum vergangen. Ausnahmen umfassen niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie außerhalb der primären Erkrankung, wie palliative Bestrahlung von Knochenmetastasen. Gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht erlaubt.
• Chirurgie: Vorherige Chirurgie ist erlaubt, vorausgesetzt mindestens 21 Tage (3 Wochen) sind zwischen größeren Operationen und dem Einschreibedatum vergangen und die Wundheilung ist abgeschlossen. Stenting, perkutane Cholezystostomie und Endoskopien sind erlaubt.
• Interventionelle Radiologie: Vorherige Radioembolisation ist bis zu 4 Wochen vor der Einschreibung erlaubt. Interventionelle Schmerzkontrolle wie Zöliakusblockade ist vor der Behandlung erlaubt.
• Die Teilnehmereinwilligung muss gemäß den anwendbaren lokalen und regulatorischen Anforderungen angemessen eingeholt werden. Jeder Teilnehmer muss vor dem Screening (falls zutreffend)/der Einschreibung in die Studie eine Einwilligungserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Teilnehmer müssen für Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Teilnehmer, die in diese Studie eingeschrieben sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und nachbeobachtet werden. Untersucher müssen sicherstellen, dass die in diese Studie eingeschriebenen Teilnehmer für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, unerwünschten Ereignisse und Nachsorge verfügbar sind.
• Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP) müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Eine Frau gilt als "kinderwunschfähig", wenn sie in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte.
• WOCBP wird einen Schwangerschaftstest zur Bestimmung der Eignung als Teil der Vorstudienbewertung haben; dies kann einen Ultraschall umfassen, um eine Schwangerschaft auszuschließen, wenn ein falsch-positives Ergebnis vermutet wird. Zum Beispiel, wenn Beta-humanes Choriongonadotropin (hCG) aufgrund einer möglichen Tumorquelle erhöht ist. Teilnehmer werden als geeignet angesehen, wenn ein Ultraschall negativ auf Schwangerschaft ist.

Männliche Teilnehmer sollten während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie auch auf die Spende von Sperma verzichten.

-Frauen müssen während der Behandlung auf das Stillen verzichten.

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer mit jeglichem medizinischen Zustand, der die Verabreichung oraler Wirkstoffe beeinträchtigen würde, einschließlich signifikanter Darmresektion, entzündlicher Darmerkrankung oder unkontrolliertem Erbrechen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer Malignome, außer angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs und niedriggradigem Prostatakrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder anderer solider Tumore, die kurativ behandelt wurden und keine Krankheitszeichen für > 2 Jahre aufweisen.
• Teilnehmer dürfen während der Protokolltherapie keine gleichzeitige Behandlung mit anderer Antikrebstherapie (außer knochenzielgerichteter Therapie, GnRH-Agonist/Antagonist oder adjuvanten Tamoxifen und Aromatasehemmern, wenn bereits eingenommen und stabil) oder experimentellen Wirkstoffen erhalten. Gleichzeitige Anwendung von Hormontherapie für nicht krebsbedingte Zustände (z.B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Teilnehmer mit Vorgeschichte allogener Organtransplantation.
• Teilnehmer mit aktiven Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z.B. Kolitis oder Morbus Crohn], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]), die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert haben (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Die folgenden Autoimmunerkrankungen sind Ausnahmen von diesem Kriterium: 1) Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie; 2) Teilnehmer mit Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom) stabil unter Hormonersatz; 3) Teilnehmer mit chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern; 4) Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert wird; 5) Teilnehmer ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, aber nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer.
• Aktuelle oder vorherige Anwendung immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Arzneimitteldosis.
• Die folgenden Ausnahmen gelten für dieses Kriterium: 1) intranasale, inhalative oder topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z.B. intraartikuläre Injektion); 2) systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten; 3) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation) oder Steroide als Einzeldosis oral sind erlaubt
• Vorgeschichte aktiver primärer Immundefizienz.
• Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Dosierung von ATRA und SDK002 Wachstumsfaktoren erhalten haben.
• Primärprophylaxe nicht erlaubt, aber Sekundärprophylaxe ist erlaubt.
• Teilnehmer hat bekannte aktive, unkontrollierte HIV- oder Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
• Teilnehmer mit nicht nachweisbarer Viruslast sind geeignet.
• Teilnehmer mit schweren Erkrankungen, die es dem Teilnehmer nicht erlauben würden, gemäß dem Protokoll behandelt zu werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: klinisch aktive Divertikulitis, intraabdomineller Abszess, GI-Obstruktion, abdominale Karzinomatose, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD), schwere chronische gastrointestinale Zustände mit Durchfall oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken, das Risiko von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einwilligung zu geben.
• Teilnehmer, der vom Prüfer als hohes kardiovaskuläres Risiko eingeschätzt wird, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kürzliche Koronarstentimplantation oder Myokardinfarkt in den 6 Monaten vor dem Screening oder QTc ≥ 490 ms für Männer oder ≥ 470 ms für Frauen.
• Teilnehmer mit vorbestehender sensorischer Neuropathie > Grad 1.
• Teilnehmer mit Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, sie haben eine Behandlung erhalten, sind klinisch stabil und benötigen keine Kortikosteroide.
• Teilnehmer mit symptomatischem Aszites oder Pleuraerguss. Teilnehmer, die nach Behandlung dieser Zustände (einschließlich therapeutischer Thorakozentese oder Parazentese) klinisch stabil sind, sind geeignet.
• Teilnehmer sind nicht geeignet, wenn sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament/die Studienmedikamente oder deren Bestandteile haben.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Teilnehmer, die vorherige immunvermittelte Therapie erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andere Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4.
• Teilnehmer nimmt zusätzliche zytotoxische Antikrebsmedikamente, andere verbotene gleichzeitige Medikamente, einschließlich Vitamin-A-Ergänzungen, Isotretinoin, und ist nicht bereit, die Anwendung vor und während der Studie zu beenden.
• Teilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Teilnehmer ist nicht bereit oder in der Lage, Studienverfahren zu befolgen, wie vom Hauptprüfer beurteilt.
• Ist schwanger, stillt oder hat Fortpflanzungspotenzial und ist nicht bereit, den Verhütungsanforderungen wie in Anhang 5 beschrieben zu entsprechen.